??↑点击上方“医学界内分泌频道”加 分化型甲状腺癌（differentiatedthyroidcarcinoma，DTC）是常见的甲状腺恶性肿瘤，占甲状腺癌的90%，包括乳头状癌、滤泡状癌和Hurthle细胞癌。DTC的治疗策略主要包括手术、术后选择性放射性碘-治疗及促甲状腺激素（TSH）抑制治疗。TSH抑制治疗是指对DTC术后病人给予超过生理需要量的甲状腺激素抑制垂体TSH的分泌，并补充术后所缺乏的甲状腺激素。但长期TSH抑制治疗将导致的亚临床甲状腺功能亢进，这对部分病人存在潜在危害，同时，超量的甲状腺激素对于骨骼系统、心脏系统等也具有不良影响。那么问题来了，在获益与风险之间，如何寻找平衡点？
患者女，60岁，2年前因右侧甲状腺乳头状癌，行右侧甲状腺全切治疗，术后发生甲状腺功能减退症。既往冠心病病史3年，服用阿司匹林肠溶片治疗，心率一直偏快，约90次/分钟，无高血压病。8年前绝经，出现腰背疼痛不适，诊断为绝经后骨质疏松症。现拟服用左甲状腺素钠片进行甲状腺替代治疗及TSH抑制治疗，如何确定方案？
获益：抑制癌细胞生长
分化型甲状腺癌患者术后应用大剂量甲状腺激素后，TSH被抑制至正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度，一方面补充分化型甲状腺癌患者所缺乏的甲状腺激素，另一方面抑制分化型甲状腺癌细胞生长，进而减少TSH依赖性癌肿的复发和转移、降低癌肿相关死亡。其治疗机制是基于大量基础和临床的数据均证实TSH具有促进甲状腺细胞生长、甲状腺球蛋白合成作用；另外甲状腺癌细胞表面存在TSH受体，TSH通过与癌细胞表面的受体结合后，通过腺苷酸环化酶途径升高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的水平，调节甲状腺细胞的增生和分化。降低血清TSH水平，可以达到抑制残余甲状腺癌组织的生长的目的。
风险：骨骼系统与心血管系统首当其冲
TSH长期抑制治疗时，大量甲状腺素可通过对骨骼的直接作用，使骨转换加快，骨吸收和骨形成均加强，并且骨吸收大于骨形成，从而骨小梁减少，骨皮质变薄孔隙增多，导致骨量减少，出现骨质疏松，可能导致患者骨折风险增加。雌激素具有促进降钙素分泌，抑制破骨细胞和刺激成骨细胞的作用，但对于处于绝经期及围绝经期、需TSH抑制治疗的女性，雌激素下降，可导致骨量减低，加速骨质疏松的发生。
长期使用超生理剂量甲状腺激素，可形成亚临床甲亢，特别是TSH需长期维持在很低水平（＜0.1mIU/L）时，可能影响分化型甲状腺癌患者的心血管病相关事件和死亡风险增高。其中不利影响主要包括加重心脏负荷和心肌缺血，引发或加重心律失常，引起静息性心动过速、心肌重量增加、平均动脉压增大、舒张和(或)收缩功能失调等，减少甲状腺素剂量后则上述诸多受损情况可逆转。不同TSH的抑制水平，对心脏的影响程度也有差异。TSH抑制水平越低、持续时间越长，发生心脏不良事件的风险越大
平衡点：双风险评估，制定个体化治疗目标
年发表的我国《甲状腺结节及分化型甲状腺癌指南》建议，给予分化型甲状腺癌的患者双风险评估设定个体化的TSH控制目标根据双风险评估，即分化型甲状腺癌患者的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的不良反应风险，制定个体化的TSH抑制目标，以减少TSH抑制治疗的不良反应。甲状腺癌复发危险度分层见表1，将患者分为低危、中危、高危三组；TSH抑制治疗不良反应风险分层见表2，同样也分为低危、中危、高危三组。不同组别，TSH抑制治疗的目标有所差异。在术后1年之内的治疗初期，与之后的随访期相比，TSH抑制治疗的目标在各组都相对更加严格，详见表3。TSH抑制治疗的目标经历了一个从单纯强调减少肿瘤复发风险到根据双风险评估制定个体化抑制目标的漫长过程，更好地向“以患者为中心”的疾病管理模式转化。
为降低风险，对于拟行TSH抑制治疗的患者，治疗前需要进行骨密度的测定，以及血、尿钙磷水平和骨转化指标的检测，并进行定期监测。而对于患分化型甲状腺癌的绝经后妇女，拟进行TSH抑制治疗者，建议接受骨质疏松的预防治疗，补充钙剂（保证元素钙mg/d）和维生素D（~U/d）。对于已经达到骨质疏松诊断标准的患者进行TSH抑制治疗时，则需要在补充钙剂和维生素D的基础上联合其他骨质疏松的治疗药物，如双磷酸盐类、降钙素类。
另外，还需要评估患者基础心脏情况；定期监测心电图，有症状的患者或者心脏疾病高危患者需要进行动态心电图和超声心动图检查；定期进行血压、血糖和血脂水平监测。必要时可测定颈动脉内膜中层厚度来协助评估动脉粥样硬化的危险性。对于TSH抑制治疗（TSH＜0.5）的患者，如≥65岁或＜65岁、并有三个因素之一（包括心脏病、心血管系统危险因素、甲亢症状），为减轻对心脏的不良反应，如无β受体阻滞剂禁忌证，应考虑给予该类药物。文献报道，使用β受体阻滞剂3~4个月后．外源性亚临床甲亢带来的心脏舒张功能和运动耐力受损可以得到显著改善，并能改善心血管事件(尤其是心房颤动)的相关死亡率。对于有心脏基础疾病或心血管事件的高危因素患者，应规范使用心血管药物治疗，并适当放宽TSH抑制治疗的目标。
还要注意的细节问题
为争取病人的最大生存获益，应在DTC术后立即开始或放射碘治疗后及时进行TSH抑制治疗，以避免DTC术后早期复发。
药物的选择我国指南推荐TSH抑制治疗药物首选左甲状腺素钠（L-T4）口服制剂。L-T4的合成左甲状腺素与甲状腺自然分泌的甲状腺素（T4）相同。L-T4与内源性甲状腺素一样，抑制TSH的作用稳定。DTC病人抑制治疗的L-T4剂量平均为1.5~2.5μg/(kg·d)。我国指南推荐，L-T4的起始剂量应根据病人的年龄和伴发疾病的情况确定。老年人对L-T4的降解率和口服吸收率均降低，但降解率的降低超过吸收率的降低，达到TSH抑制的L-T4剂量较年轻人低20％~30％。对无伴发疾病的年轻病人可直接给予目标剂量，也可先给予最低平均剂量，如1.5μg/(kg·d)为起始剂量，而后根据血清TSH调整至目标剂量。对50岁以上无心血管疾病及心血管病高危因素的病人，初始剂量可给予L-Tμg/d，每4周检测血清TSH，逐渐增加L-T4至目标剂量。对50岁以上有冠心病或其他高危因素的病人，初始剂量为12.5~25.0μg/d；对合并严重心肌缺血、心衰、心律失常的高龄病人初始剂量可从6.25μg/d起，每次增加6.25~12.5μg/d，甚至更低剂量，调整剂量的间期可延长至8~12周，并严密监测心脏状况。
在L-T4剂量调整阶段，每次调整后4~6周TSH可达到稳定状态。因此，需4~6周测定TSH直至达到抑制目标。为使TSH能始终维持于目标范围内，我国指南推荐在TSH抑制达标后1年内每2~3个月、2年内每3~6个月、5~10年内每6~12个月检测甲状腺功能，并根据TSH水平对L-T4剂量作相应调整，整个TSH的抑制治疗应持续5~10年。
综上，病例中患者应给予钙剂、维生素D及抗骨质疏松治疗，同时配合β受体阻滞剂及相关冠心病药物治疗，L-T4起始剂量为12.5μg/d，根据双风险评估设定TSH控制目标，监测甲状腺功能。
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