田文教授甲状腺微小乳头状癌诊治的若干热

田文

医院普通外科

(北京)

关键词:甲状腺癌;微小乳头状癌;治疗;预后

甲状腺癌的发病在过去15年中呈迅猛攀升趋势,已成为发病率增长最快的恶性实体肿瘤。此外,在过去10年(~),甲状腺疾病领域中甲状腺癌的文献发表量远高于甲状腺功能减退、亢进等疾病。其中与甲状腺癌相关的文献增加了2.5倍。可见,甲状腺癌已成为当前内分泌疾病领域最热话题。根据WHO的定义,肿瘤直径≤1cm的甲状腺微小乳头状癌(papillarythyroidmicrocarcinoma,PTMC)的诊治管理更是焦点[1]。甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcarcinoma,PTC)是甲状腺癌最常见的病理类型,其中近半为PTMC。近年来,由于检测技术的提高、国民健康查体意识的提升及环境因素的改变,导致PTMC发生率渐趋升高,关于PTMC的生物学特征、是否需治疗及该如何治疗的学术争议不断。笔者就PTMC的相关争议探讨如下。PTMC的流行病学现状

一、PTMC发病率持续攀升

年,Davies等[2]回顾自年以来的甲状腺癌发病趋势,发现甲状腺癌的发病率从3.6/10万升至8.7/10万,约增高2.4倍。滤泡状、髓样癌和未分化癌的发病率无明显变化,发病率增高主要是PTC,从2.7/10万增高到7.7/10万,增高2.9倍。美国每年预计新发甲状腺癌余例,位居女性癌症第5位。新发病例约49%为PTMC。

Enewold等[3]研究年至年NCISEER(NationalCancerInstituteSurveillanceEpidemiologyandEndResults)项目的例甲状腺癌病人,分析甲状腺癌发病率的增长是否为医学监测和诊断技术改进所致。研究者假设甲状腺癌发病率的增长是因为医学监测和诊断技术改进所致,则甲状腺癌病人多数应为早期癌症,而肿瘤较大或晚期甲状腺癌的发病率降低。

研究者分析PTC发病率增长最快的年至年和年至年这两个时期的例女性病人,发现白人非西班牙裔女性和黑人女性的PTC增长率接近%,而白人西班牙裔、亚洲/太平洋大陆人和黑人男性的发病率增长仅为20%~50%。

在这些增加的新病例中,多数为局限化肿瘤和小肿瘤。大肿瘤、区域性肿瘤和转移肿瘤的发病亦有增长现象。年至年期间,PTC发病增长约50%为PTMC,而30%为1.1~2cm,20%为2cm。在白人妇女中,直径5cm的甲状腺癌发病率和微小癌几乎一致。上述结果提示,医学监测和敏感诊断技术不能完全解释目前观察到的PTC发病率的急剧上升。

Chen等[4]亦对NCISEER项目年至年间诊断的甲状腺癌进行分析。结果发现,年至年男性PTMC发病的年度百分比变化(annualpercentchange,APC)为9.9%,年至年女性PTMC发病的APC为8.6%。肿瘤直径4cm的发病趋势,男性发病的APC为3.7%,女性为5.7%。此外,SEER数据显示远处转移的发病趋势为,男性发病的APC为3.7%,女性为3.6%。上述结果提示,研究期间男性和女性所有大小的甲状腺癌发病均有增长。

美国PTMC的发生率在过去30年间增长了近%,占PTC的30%~40%[5]。Mazzaferri等[6]提到,年至年,美国所有大小PTC在全部年龄段的发病均有增加。45岁的PTC病人PTMC的增长尤为显著,约占43%,45岁的病人为34%。在年,例新发甲状腺癌中,24%为45岁的PTMC病人。总体来说,所有年龄段PTMC的发病均有增加,尤其是45岁病人。

年,Malone等[7]分析年1月1日至年8月31日期间在纽约大学Langone医学中心初次检出甲状腺癌的例病人。检出原因分三类,第一类是因为参加影像学研究被检出,共例(39%);第二类是因为自觉颈部肿块被检出,共例(46%);第三类是因为甲状腺手术切除标本被检出,共71例(15%)。

分析发现,肿瘤直径1cm的例病人中有52例(33%)、肿瘤直径1~2cm的例病人中有86例(51%)、肿瘤直径2~4cm的例病人中有32例(29%)、肿瘤直径4cm的37例病人中有14例(38%)均因为参加影像学研究被检出。作者认为,应用影像学检测,不仅增加早期分化良好甲状腺癌的检出率,晚期甲状腺癌检出率增长更多。

二、PTMC占PCT比例较高

年报道PTMC在PTC中的比例见表1。

可见,新发甲状腺癌病例中PTC为多数,其中PTMC占PTC的30%~71.9%,多数报道为30%~40%。不同年龄PTMC发病均有所增长,尤其是45岁的病人。PTMC发病的增长不能用医学监测和敏感诊断技术来解释。

PTMC的生物学特征

PTMC的多灶发生率、包膜侵犯、腺外侵犯和淋巴结转移发生率等生物学特征汇总见表2。

PTMC发生包膜侵犯、腺外侵犯和淋巴结转移的比例最多可达66.1%,其中,包膜侵犯和(或)腺外侵犯者率9.4%~52.2%;淋巴结转移率6.6%~34.9%;多灶性发生率39%~42.2%。PTMC甚至会出现骨等远处转移。

对PTMC有无必要治疗的争议

年,Ito等[18]对PTMC6年的随访研究引起学术界热议。有关PTMC该不该治疗的争议此起彼伏,有些媒体误读为PTMC均无必要治疗。

一、入选病人属于低危PTMC,结论不能推演

Ito研究共纳入年至年诊断的例PTMC病人,为低危PTMC。入选标准为超声引导细针穿刺确诊的PTMC。排除标准为局部淋巴结转移或远处转移,侵犯喉返神经或气管的表现或体征,细胞学检查提示恶性程度高,肿瘤位于喉返神经和气管旁。

之前研究提示,PTMC淋巴结转移率可高达34.9%,包膜侵犯率和(或)腺外侵犯率达52.2%,小样本研究提示至少66.1%PTMC病人发生包膜侵犯和(或)腺外侵犯和(或)淋巴结转移。故Ito研究仅代表约34%PTMC病人,不可将Ito研究结论推演到所有PTMC病人。

二、Ito研究结果与另一项大规模日本研究结果差异较大

Ito研究的入选病人均为自愿选择不手术,仅随访观察。观察过程中,如肿瘤进展则进行手术治疗。肿瘤进展定义为:①肿瘤增大(开始观察起≥3mm);②B超和细针穿刺确诊新发现淋巴结转移;③进展为临床型肿瘤,肿瘤直径≥1.2cm或新发现淋巴结转移。平均随访时间为6.25(1.5~20.5)年。

结果发现,58例(4.6%)病人体积增大,19例(1.5%)病人新发淋巴结转移,43例(3.5%)病人发展为临床型肿瘤。51例进行促甲状腺激素抑制治疗的病人未发现肿瘤进展。例(16%)病人最终因肿瘤进展(体积增大、新发现淋巴结转移征象)、合并滤泡状癌或多结节性甲状腺肿、合并Graves病难以控制病情、病人改变意愿、因医师决策原因进行甲状腺手术。研究结束时无病人死亡或远处转移。作者认为,低危PTMC可继续随访观察而不必立即手术,若在随访过程中发现肿瘤进展则进行手术。

年,日本Noguchi等[19]进行的大型回顾性研究,共纳入年1月至年12月期间进行手术治疗的例PTMC病人。随访35年后发现,6~10mm的PTMC病人14%复发,而6mm的仅3.3%复发。55岁的病人在随访30年后40%复发,而在年轻组,复发率仅为10%。

进一步分析提示,包膜侵犯者复发率更高,1例病人在第一次手术和第一次复发期间发生肺转移,4例病人在第一次手术和第二次复发期间发生肺转移,各有1例病人在第一次手术和第二次复发期间分别发生骨转移和纵隔转移。作者的结论是,PTMC和PTC大肿瘤的特征相似,且复发可在术后很长一段时间内发生,证实术后应长时间B超随访。

综观以上两个研究,Noguchi研究纳入的例数更多,随访观察时间长达35年,故其结果更为可信。Noguchi研究的PTMC病例虽经手术治疗,其复发率仍较高,预后差于Ito研究结果,究其原因可能为Noguchi研究纳入的PTMC病人并未排除高危PTMC,或Ito研究的随访时间尚短。因此,Ito研究结果尚需进一步考证。Ito研究虽仅入组低危PTMC,但仍有极小部分病人疾病进展。报道提示部分PTMC首发时就已发生远处转移,对此,目前仍缺乏合适的评估方法来甄别其恶性程度[20-24]。

三、PTMC病人仍有一定的死亡比例

年,Nilubol等[25]分析SEER数据库年至年的甲状腺癌病人,平均随访4.6年,结果发现甲状腺癌死亡率为2.8%(/)。其中,死亡病人中PTC≤2cm者占12.3%,死于PTMC者占5.1%,有5例死亡PTMC病人甚至无腺外侵犯、淋巴结转移和远处转移等。作者认为,PTC≤2cm应谨慎采取非手术治疗方式,男性或≥45岁者至少行甲状腺叶切除术。

四、PTMC复发率不可忽视

Noguchi等[19]的研究提示,6~10mm的PTMC病人和55岁的病人分别有14%和40%复发。意大利学者的研究结果发现,3.1%(9/)的病人复发,9例复发病人超半数为包膜侵犯[13]。在韩国,45岁组的复发率为2%;≥45岁组的复发率为4%[14]。两组总复发率为3.2%,复发时间为5.1个月至6.8年。年,Ito等[26]对PTMC的不同结果报道,淋巴结直径≥3cm或有淋巴结外扩散的PTMC病人预后很差,10年无淋巴结复发率为70%,10年无远处转移率为88%,10年病因特异性生存率为90%。年,Mazzaferri等[6]发现PTMC和PTC的肿瘤持续和复发比例分别为6.1%和14.1%。

年,Mehanna等[27]进行偶然发现与非偶然发现的PTMC荟萃分析,共纳入17项研究,包括例病人,平均随访5.8年。其中,例为偶然发现PTMC,例为非偶然发现。结果发现,PTMC总复发率为3%,偶然发现组和非偶然发现组的复发率分别为0.5%和7.9%。

五、多种因素影响PTMC的预后

(一)年龄

年,Cho等[14]认为45岁者,性别和多灶性为复发的危险因素;对于≥45岁者,淋巴结转移和多灶性为复发的危险因素。年,Pedrazzini等[15]多因素分析显示,诊断时年龄45岁(P=0.05,RR=6.9,95%CI:1.59~29.90)和淋巴结转移(P=0.03,RR=3.24,95%CI:1.17~8.55)是PTMC复发的预测因子。年,Ito等[18]进行亚组分析,分为40岁组、40~59岁组和≥60岁组。多因素分析显示,40岁者肿瘤增大、新增淋巴结转移和临床进展发生率分别增加2.5倍、6.8倍和4.3倍。这表明,年龄较轻的病人,PTMC的侵袭性更高,对于此类病人可能需更彻底的治疗方案。年,Pazaitou-Panayiotou等[11]的回顾性研究结果与上述类似。

(二)性别、包膜侵犯和腺外侵犯与淋巴结转移的关系

年,Xu等[28]的回顾性研究表明,男性、肿瘤直径5mm、多灶性、癌灶位于腺叶下1/3、包膜侵犯是中央区淋巴结转移的危险因素,应在术前或术中甄别。存在上述风险因素的PTMC病人考虑预防性中央淋巴结清扫。年,Xiang等[17]的多因素分析表明,PTMC位于峡部和中央区与局部淋巴结转移相关。肿瘤位置、年龄较轻、男性和肿瘤直径0.5cm是选择手术治疗的依据。年,Pisanu等[29]研究发现,诊断时多灶性、腺外侵犯、肿瘤直径8mm是淋巴结转移的危险因素。腺外侵犯是影响淋巴结转移复发的独立预测因子。故作者建议针对PTMC应有一个完整的按危险分期和癌症分期的治疗方案。

(三)基因突变对PTMC预后的影响

年,Li等[30]的PTMC病人BRAFVE基因突变荟萃分析共纳入19项研究、例病人。结果发现,BRAFVE突变发生率为47.48%,BRAF基因突变的PTMC病人多灶性风险增加1.38倍(95%CI:1.04~1.82)、腺外侵犯风险增加3.09倍(95%CI:2.24~4.26)、淋巴转移风险增加2.43倍(95%CI:1.28~4.60)、晚期(TNMⅢ/Ⅳ)风险增加2.39倍(95%CI:1.38~4.15)。年,Park等[31]纳入例PTMC病人的回顾性研究,有例病人BRAFVE突变,BRAFVE突变的Ct值是中央区淋巴结转移的独立预测因子。细针穿刺后检测BRAFVE突变可能对预测PTMC病人中央区和颈侧区淋巴结转移具有临床意义。

(四)其他因素

年,Hong等[32]的多因素分析研究发现微钙化(OR=2.,95%CI:1.~5.)和超声造影高增强或等增强(OR=2.8,95%CI:1.~6.)可预测中央区淋巴结转移。同年,Ito等[33]认为,高危PTMC包括以下因素:临床淋巴结转移,远处转移,喉返神经侵犯征象(如声带麻痹),气管侵犯,细针穿刺活检提示高细胞亚型或分化很差,肿瘤进展(如观察期间肿瘤增大、新发现淋巴结转移)。

PTMC如何治疗

年,Merdad等[34]的一项名耳鼻喉科、头颈外科和内分泌科医师的调研显示,对于新诊断的低危PTMC病人,47%的医师建议甲状腺腺叶切除术,43%选择全甲状腺切除术,仅2%推荐超声随访而不手术。对多结节性、甲状腺癌家族史、辐射暴露病人,60%的医师主张全甲状腺切除术,37%推荐全甲状腺切除术加放射性碘(radioiodine,RAI)治疗或中央区淋巴结清扫。55%的医师认为,男性病人应采取更积极的措施。美国甲状腺协会、英国甲状腺协会和欧洲甲状腺协会均认为PTMC的治疗应与PTC相同。鉴于近年来PTMC发病率的快速增长,建议制定PTMC的独立指南来指导临床实践。

年,SoYdal等[35]研究例PTMC病人全或近全甲状腺切除术后RAI治疗。平均随访时间为10(0.5~18.0)年。结果发现3.6%的病人有复发或转移。例诊断时单灶、无包膜侵犯、无淋巴结转移的病人转移率为2.2%(6/),89例包膜侵犯或淋巴结转移病人的转移率为9.2%,两者有显著差异。RAI治疗对合并病理组织学危险因素的PTMC病人有益,也可提高甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白抗体作为随访指标的灵敏度。

年,Macedo等[36]的PTMC手术方式荟萃分析共纳入6项研究,包括例病人。例(72.6%)行全甲状腺切除术,例(27.4%)行甲状腺腺叶切除术,平均随访时间为(10.9±3.4年)(1个月~54年),总复发率为5.4%。全切除术组的复发率为4.4%,显著低于甲状腺腺叶切除术组的8.3%(P0.)。

Ito等[33]认为,低危PTMC可积极观察,如病人选择手术,则行甲状腺腺叶切除术。如不适合观察,也可行甲状腺腺叶切除术。如果是高危PTMC,则行全甲状腺切除术加淋巴结清扫,酌情考虑RAI治疗。

随着医学诊疗技术的发展,目前有些PTMC病人接受超声引导下射频消融治疗。但射频消融技术需严格掌握适应证,并不是所有PTC都适用。心肺功能差、不能耐受手术的病人,可选择射频消融。目前超声引导下射频消融治疗技术有滥用之嫌,其适应证盲目扩大化。临床上经常遇到PTMC已出现颈部淋巴结转移的病人,如盲目给予射频消融,显然会漏掉转移灶,延误治疗。消融后是否存在癌组织残留,仍需长期随访以证实。如射频消融后出现复发转移,会使下一步手术治疗难度提高。因此,笔者认为,对于PTMC,应行早期筛查,实施规范的外科治疗。反对消极治疗、盲目观察以及非规范治疗。

目前对PTMC的治疗方式有颇多争议。PTMC的复发率及死亡率虽低于PTC,但其生物学行为和PTC无明显差异,故笔者认为,PTMC应遵循PTC的治疗原则。对高危PTMC病人,应视具体情况行手术治疗、RAI治疗和促甲状腺激素抑制治疗。在找到甄别疾病进展可能的方法前,对低危PTMC病人应谨慎采取非手术治疗方式。









































白癜风治疗有效的药物
白癜风初期治疗



转载请注明:http://www.bj-qlm.com/rcbj/1707.html

当前时间: