甲状腺癌（TC）是最常见的内分泌腺恶性肿瘤，近几年发病率显著上升。在发达国家，年龄标准化甲状腺癌(TC)发病率为每十万个女性中有9.1个患TC，每十万个男性中有2.9个患TC。TC病理分型包括：甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡状腺癌（FTC）、甲状腺未分化癌（ATC）及甲状腺髓样癌（MTC）。PTC和FTC属于分化的甲状腺癌（DTCs），占总甲状腺癌的90%。
诊断上，细针穿刺细胞学检查（FNA）是当今评估甲状腺结节最可靠的手段。然而FNA无法明确诊断20%-30%的甲状腺结节，此种案例被报道为良恶性不确定。由于对此类结节缺乏可靠的诊断手段，大部分患者接受诊断性手术来确定结节的病理。如果术中甲状腺叶切除术标本显示癌灶大于1cm，需要二次手术完成甲状腺全切术。
因此，术前获得一种准确的诊断手段，就可以避免不必要的手术和二次手术。这就需要一种新的基于分子生物标记的诊断方法。在治疗上，大部分案例放射性碘治疗后施行手术切除是一种典型的治疗方法并可以获得很好的预后。但是，对于手术不能治愈及放射性碘抵抗的分化型癌（DTCs）、髓样癌（MTC）和未分化的甲状腺癌（ATC）并没有标准化的治疗方法，由此是成为导致TC死亡最主要的病因。
实际上，在过去的几年一直有报道甲状腺癌与体细胞突变、基因表达、微小RNA表达及基因启动子甲基化相关。基于当前正致力于研究更有效解决甲状腺癌的治疗方法，遗传学改变正好为甲状腺癌在新的诊断、预后分子标记以及治疗靶点的研究方向上提供了一个前所未有的机会。此篇综述的目的是：从临床视野总结现今甲状腺癌的医疗水平，重点阐述分子靶向治疗的最新进展。
在最近大多数临床试验和Meta分析中均表明，新的分子靶向药物对放射碘治疗抵抗及手术不能治愈的甲状腺癌的疗效显示前景广阔。在史无前例的分子甲状腺癌医学时代中，这些新颖的基于分子的处理甲状腺结节和TC的疗法是最令人兴奋的进展。分化型甲状腺癌靶向治疗的研究包括：靶向VEGF通路、新靶向MAPK通路及新靶向PI3K通路。在此文中讨论了研究最多的靶向药物。
1索拉菲尼
索拉菲尼是一种同时靶向于VEGFRs、RET/PTCs及BRAF的口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。年12月22号美国食品及药物管理局（FDA）批准索拉菲尼为治疗局部复发或者转移、放射碘抵抗的进展期DTC（mg，一日两次）。此次批准是基于一项受试对象一共名的多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验的最终结果。
独立评估肿瘤组织学类型，其中57%的为PTC，25%为FTC及10%为低分化癌。治疗组与对照对无进展中位生存期分别是10.8个月vs.5.8个月（HR：0.59）；没有一例完全缓解、但部分缓解有12例占0.5%、次稳定有42例占33%。78例需要剂量的调整，19%的受试对象不得不中止治疗。
最近一项关于研究索拉菲尼对DTC、MTC及ATC疗效的系统回顾表明，部分缓解率、次稳定率及次进展率分别是21%、60%及20%。另外，占16%的患者因药物毒性及患者不耐受中止治疗，剂量也进一步降低了56%。与次进展无关的死亡率大概为4%。
我们也成功完成了低剂量（mg，一天两次）索拉菲尼治疗甲状腺癌肺和脑转移的两项研究，结果尤其显示有助于治疗对药物耐受性差及放射碘治疗抵抗的DTC。我们的研究吸引人的地方不仅在于缓解经济负担而且还降低不良反应的发生率及严重性。
2帕唑帕尼
帕唑帕尼也是一种酪氨酸酶抑制剂（TKI）。该药经过了美国国家癌症机构赞助的受试对象一共是37位分化型甲状腺癌患者的无对照多中心II期临床试验。
反应率在滤泡癌及Hürthle细胞癌中显示较高，分别是73%、45%；在乳头状癌中显示较低，为45%。一年无进展生存期和总生存率分别是为47%及81%。但是，最近一项关于帕唑帕尼单药治疗ATC的多中心II期临床试验的最终结果令人失望。该试验一共15名受试对象，结果没有一名显示有确切的疗效。因此作者得出结论：单独使用帕唑帕尼几乎没有疗效，可能在联合药物疗法中起一定的作用。紫杉醇和帕唑帕尼联合与安慰剂对照的进一步的研究正在进行，用来补充多中心II期临床试验结果的不足。
同时，有一项研究报道了帕唑帕尼联合微管抑制剂如紫杉醇通过加强抑制有丝分裂对未分化型甲状腺癌细胞和异种移植能够提高及协同抗癌的疗效。此研究表明，帕唑帕尼联合紫杉醇疗法治疗未分化型甲状腺癌（ATC）是一种有希望的候补疗法，同时极光激酶A对ATC也具有潜在可行的靶向分子治疗疗效。
在此基础上，一项放射治疗肿瘤组（RTOG）随机临床试验已设计出并施行，在调强颈部放射疗法的基础上旨在比较紫杉醇单独疗法与紫杉醇联合帕唑帕尼疗法的疗效(ClinicalTrials.govidentifierNCT)。
3凡德他尼
凡德他尼是一种口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞VEGFR-1、VEGFR-2和RET。年4月，凡德他尼成为第一个被FDA批准的治疗症状性或者进展性甲状腺髓样癌。此次批准是基于一项国际的随机化、双盲、安慰剂对照III期临床试验的最终结果。
在此III期随机临床研究中，名受试对象按2:1随机化分为两组，其中大组接受凡德他尼，另一组接受安慰剂治疗。此研究的首要观察终点是比较两组延长的无进展生存期。次要观察终点包括客观反应率、总死亡率、生化反应(CTandCEA降低)及疼痛加剧的时间。主要的结果和不良反应见表1中。
最近的一项研究凡德他尼治疗癌症患者的Meta分析表明，non-TC组QT间期延长的发生率与重度级别分别是16.4%和3.7%，TC组QT间期延长的发率生与重度级别分别是18.0%及12.0%。
4Cabozantinib(XL)
Cabozantinib是一种口服的小分子多靶向治疗药物，可同时作用VEGFR-1及VEGFR-2、MET还有RET，其半数最大抑制浓度分别是5.2±4.3,0.±0.01,和1.3±1.2nmol/L。年12月Cabozantinib被FDA批准为治疗进展期转移性甲状腺髓样癌的药物。
年1月Exelixis公司宣布了，欧洲药物管理局（EMA）已经通过了对Cabozantinib治疗进展期、不能切除、局部高级别或者转移的甲状腺髓样癌的营销批准的申请。批准Cabozantinib是基于一项随机化、双盲、安慰剂对照III期国际临床试验。
Cabozantinib对甲状腺高级别髓样癌的疗效在一项队列研究及延长的I期临床试验中因显著抗肿瘤活性所被证实。因为研究纳入了名按照实体瘤疗效评价标准经14个月的筛选证实为进展期、不能切除、局部高级别或者转移的甲状腺髓样癌受试对象，因此此项I期临床试验中又包括了一项队列研究。
5Lenvatinib
Lenvatinib是一种口服的选择性受体酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞VEGFR-1及VEGFR-3、FGFR1–4、PDGFR-b、KIT和RET，从而影响血管生成及肿瘤增殖。
年2月2日卫材(Eisai)公司公布了实验性抗癌药物LenvatinibⅢ期SELECT研究达到主要终点的数据。与安慰剂组相比，Lenvatinib在治疗放射性碘抵抗的分化型甲状腺癌的疗效上显示有高度显著的统计学意义。基于这些临床结果，卫材(Eisai)将会向美国、日本及欧洲卫生当局呈交批准营销Lenvatinib的申请。
其他VEGF-靶向药物包括舒尼替尼、莫特塞尼及阿西替尼，仅经过了II期临床试验。结果的数据见表1.
关于甲状腺癌靶向治疗还有很多问题尚未清楚。比如什么时间使用这些靶向药物，是否提高了总体生存率，什么时候顺序给药，什么时候联合给药，是否这些靶向药物可够恢复放射碘治疗的敏感性？在适合使用靶向药物的患者中生物标记和分子诊断的作用尚不清楚。由于现在没有充足的直接研究比较，因此是否其中一种比其他所有的靶向药物作用显著也尚未可知。
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