病因
症状和体征
发病隐匿,病程较长；主要表现以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主；病情轻的早期患者可以没有特异症状；典型患者畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡、记忆力减退、少汗、关节疼痛、体重增加、便秘、女性月经紊乱或者月经过多、不孕。
典型患者表情呆滞、反应迟钝、声音嘶哑、听力障碍，面色苍白、颜面和（或）眼睑水肿、唇厚舌大、常有齿痕，皮肤干燥、粗糙、脱皮屑、皮肤温度低、水肿、手脚掌皮肤可呈姜黄色，毛发稀疏干燥，跟腱反射时间延长，脉率缓慢，少数病例出现胫前粘液性水肿。
累及心脏可出现心包积液和心力衰竭。重症患者可发生粘液性水肿昏迷。
辅助检查
甲状腺相关：TT-nmol/L(5-12ng/dl)竞争免疫测定法(非核素标记替代核素标记)
TT31.2-2.9nmol/L(80-ng/dl)FT49-25pmol/L(0.7-1.9ng/dl)“游离激素估算值”（不同实验室差异大）
FT32.1-5.4pmol/L(0.14-0.35ng/dl)
TSH0.3-4.5mIU/LIRMA（免疫放射法）
rT30.2-0.8nmol/LRIA（放射免疫法）
rT3与TT4、TT3平行变化，妊娠、病毒性肝炎、药物（雌激素、避孕药、三苯氧胺）可使TBG增高致结果假性增高。低白蛋白血症、遗传性TBG缺乏症和药物（雄激素、糖皮质激素、生长激素）降低TBG，使结果假性降低。在重度营养不良和各种急慢性疾病伴发的甲状腺功能正常的病态综合征（euthyroidsicksyndrome，ESS）出现rT3明显升高，T3明显降低。丙硫氧嘧啶、糖皮质激素、普萘洛尔、胺碘酮、碘造影剂抑制T4向T3转化，使rT3升高。
TSH每天会在均值50%左右波动，在正常范围的40%-50%波动时并不能反映甲状腺功能变化。
非甲状腺疾病TSH异常，急性疾病、重症患者、尤其是接受多巴胺或药理剂量的糖皮质激素患者的患者TSH可低于0.1mIU/L，且FT4降低。非甲状腺疾病恢复期，TSH可升高到正常水平以上，但常低于20mIU/L。妊娠早期，TSH明显降低，中期恢复。皮下注射奥曲肽可能致暂时性中枢性甲减，但口服贝罗沙汀可致永久性。神经性厌食者TSH、FT4均可降低。无功能垂体瘤分泌TSH异构体使中枢性甲减患者TSH轻度升高，通常不高于6或7mIU/L。
TPOAb、TGAb诊断自身免疫性甲状腺炎（包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎）的重要指标。TPOAb敏感性更强。
其他检查:可伴轻、中度正细胞正色素性贫血(可能与影响EPO合成相关);血总胆固醇、低密度脂蛋白固醇、LP(a)、三酰甘油升高；血肌酸激酶、天冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶可以升高,但肌红蛋白升高并不明显,肌钙蛋白也无变化；血同型半胱氨酸增高；严重的原发性甲减时可有高催乳素血症,甚至可伴有溢乳及蝶鞍增大,酷似垂体催乳素瘤,可能与TRH分泌增加有关。
诊断流程
筛查①有自身免疫病者;②有恶性贫血者;③一级亲属有自身免疫性甲状腺病者;④有颈部及甲状腺的放射史包括甲亢的放射性碘治疗及头颈部恶性肿瘤的外放射治疗者;⑤既往有甲状腺手术或功能异常史者;⑥甲状腺检查异常者;⑦患有精神性疾病者;⑧服用胺碘酮、锂制剂、酪氨酸激酶抑制剂等者;⑨高催乳素血症者;⑩有心包积液者;?血脂异常者。
原发性临床甲减的治疗目标
甲减的症状和体征消失,TSH、TT4、FT4值维持在正常范围。
1、L-T4替代剂量成年甲减患者的L-T4替代剂量为每日50~ug,平均每日ug，每日1.6-1.8ug/kg；儿童2ug/kg;老年患者1ug/kg;妊娠时需要增加30%~50%;甲状腺癌术后的2.2ug/kg,以抑制TSH到防止肿瘤复发需要的水平。
2、L-T4达标时间50岁、既往无心脏病史者可以尽快达到完全替代剂量;50岁患者服用L-T4前要常规检查心脏功能状态,一般从每日25~50ug开始,每天1次口服,每1~2周复查,每次增加25ug,直至达到治疗目标。患缺血性心脏病者起始剂量宜小,调整剂量宜慢,防止诱发和加重心脏病。
3、L-T4服药方法从吸收最好到最差排序是早餐前60分钟、睡前、早餐前30分钟、餐时。与其他药物的服用间隔应当在4小时以上,因为有些药物和食物会影响T4的吸收和代谢,如肠道吸收不良及氢氧化铝、碳酸钙、消胆胺、硫糖铝、硫酸亚铁、食物纤维添加剂等均可影响小肠对L-T4的吸收;苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、异烟肼、洛伐他汀、胺碘酮、舍曲林、氯喹等药物可以加速L-T4的清除。甲减患者同时服用这些药物时,需要增加L鄄T4用量。
4、治疗监测
治疗初期,4~6周测定TSH及FT4。治疗达标后,至少需要每6~12个月复查。
亚临床甲减
诊断轻度,TSH10mIU/L,占90%;重度,TSH大于等于10mIU/L。诊断主要依赖实验室检查。需2~3个月重复测定血清TSH及FT4或TT4水平；TSH升高且FT4、TT4正常,方可诊断亚临床甲减。
诊断需排除其他原因所致TSH升高：(1)TSH测定干扰:被检者存在抗TSH自身抗体可以引起血清TSH测定值假性增高;
(2)ESS的恢复期:血清TSH可以增高至5~20mIU/L（机制可能是机体对应激的一种调整）;
(3)20%的中枢性甲减患者表现为轻度TSH增高(5~10mIU/L)；
(4)肾功能不全:10.5%的终末期肾病患者有TSH增高,可能与TSH清除减慢、过量碘摄入、结合于蛋白的甲状腺激素丢失有关;
(5)糖皮质激素缺乏可以导致轻度TSH增高;(6)生理适应:暴露于寒冷9个月,血清TSH升高30%~50%。
主要危害（1）发展为临床甲减:初访时TSH6mIU/L,甲状腺自身抗体阳性,原碘缺乏补碘至碘超足量是亚临床甲减患者甲状腺功能不易恢复正常的影响因素。
（2）血脂代谢异常及其导致的动脉粥样硬化：“鹿特丹研究“发现,亚临床甲减与高血压、血脂异常、高血糖等因素一样是缺血性心脏病的独立危险因素，亚临床甲减总胆固醇水平高于甲状腺功能正常者,且高总胆固醇血症发生率高于正常人,与TSH水平呈正相关，L-T4替代治疗可以降低亚临床甲减患者血清总胆固醇及低密度胆固醇的水平。
(3)妊娠期亚临床甲减可能影响后代的神经智力。
治疗（1）重度患者（TSH大于等于10mIU/L），为避免L-T4过量导致心律失常和骨质疏松,替代治疗中要定期监测血清TSH。（2）轻度亚临床甲减(TSH10mIU/L)患者,伴有甲减症状、TPOAb阳性、血脂异常或动脉粥样硬化性疾病；不伴有上述情况的患者,定期监测TSH的变化。（3）70岁以上的老年亚临床甲减患者的治疗目前存在争议。老年重度予治疗，轻度获益不明确，建议密切随访，谨慎治疗。妊娠期甲减
危害妊娠期未治疗的临床甲减对母体和胎儿均有不良影响（自然流产、早产、先兆子痫、妊娠高血压、产后出血、低体重儿、死胎、胎儿智力和运动发育受损）。妊娠期亚临床甲减也增加不良妊娠结局发生的危险。妊娠前半期亚临床甲减对胎儿智力和运动发育损害是否有关尚有争议。甲状腺功能正常单纯TPOAb阳性的妊娠早期妇女流产、早产、后代认知能力发育障碍风险增加。妊娠期亚临床甲减予L-T4治疗可降低流产率和其他并发症尚有争议。
治疗正在服用L-T4治疗,调整L-T4剂量使TSH在正常范围、最好TSH2.5mIU/L再妊娠。一旦怀孕,应立即就诊检测甲状腺功能和自身抗体,根据TSH水平调整L-T4剂量。如果不能就诊,可以自行增加原有L-T4剂量的25%~30%,以使妊娠早期TSH0.1~2.5mIU/L、妊娠中期TSH0.2~3.0mIU/L、妊娠晚期0.3~3.0mIU/L及血清FT4/TT4处于妊娠特异正常范围。妊娠期替代剂量每日2-2.4ug/Kg，足量起始或尽快达到治疗剂量。妊娠期诊断亚临床甲减,TSH正常参考范围上限,不考虑TPOAb是否阳性,应开始使用L-T4治疗。治疗的剂量要根据TSH水平决定,TSH妊娠特异参考值上限,L-T4的起始剂量每天50ug;TSH8.0mIU/L,L-T4的起始剂量每天75ug;TSH10mIU/L,L-T4的起始剂量每天ug。
监测血清TSH和FT4/TT4应在妊娠前半期每4周监测一次,TSH平稳可以延长至每6周一次,L-T4剂量应根据TSH水平变化调整。临床甲减患者产后L-T4剂量恢复到妊娠前水平,妊娠期诊断的亚临床甲减患者产后可以停用L-T4,均需在产后6周复查甲状腺功能及抗体各项指标,以调整L-T4剂量。产后哺乳的甲减和亚临床甲减的患者可以服用L-T4,根据一般人群TSH和FT4参考范围调整L-T4剂量。
粘液性水肿昏迷
多见于老年患者,通常由并发疾病所诱发。临床表现为嗜睡、精神异常,木僵甚至昏迷,皮肤苍白、低体温、心动过缓、呼吸衰竭和心力衰竭等。本病预后差,病死率达到20%。
治疗包括:(1)去除或治疗诱因:感染占35%;
(2)补充甲状腺激素:开始应予静注甲状腺激素替代治疗。先静注L-T4~ug负荷,继之每天静脉注射L-T41.6ug/kg,直至患者的临床表现改善改为口服给药或者其他肠道给药。如果没有L-T4注射剂,可将L-T4片剂磨碎后胃管鼻饲。鉴于黏液性水肿昏迷患者甲状腺素转换为三碘甲腺原氨酸可能会减少，但避免L-T3剂量过高(与致死性相关），可以予L-T35~20ug负荷剂量静脉注射,随后维持剂量为每8小时静脉注射2.5~10ug,对于年幼或老年患者以及有冠脉疾病或心律失常病史的患者则采用较低的剂量。治疗可以持续到患者明显恢复(例如,患者恢复意识和临床指标改善);
(3)保温:避免使用电热毯,因其可以导致血管扩张,血容量不足;
(4)补充糖皮质激素:静脉滴注氢化可的松每天~mg;
(5)对症治疗:伴发呼吸衰竭、低血压和贫血采取相应的抢救治疗措施;
(6)其他支持疗法。
中枢性甲减
典型病例:TSH减低、TT4减低;但约20%的患者基础血清TSH浓度也可以正常或者轻度升高。
先天性原因多由于垂体、下丘脑发育不全等;儿童的病因多源于颅咽管瘤;成人的病因大多是垂体的大腺瘤、垂体接受手术和放射治疗、头部损伤、垂体缺血性坏死(Sheehansyndrome)、淋巴细胞性垂体炎等。接受多巴胺治疗时,由于多巴胺抑制垂体产生TSH,TSH和T4的产生量可以减少60%和56%;在长期L-T4替代治疗的患者,撤除L-T4后,垂体TSH抑制的状态可以持续6周。本病常有性腺、肾上腺受累,应该注意询问相关症状,如女性产后无乳及闭经、男性性功能减退、皮肤色素变浅、腋毛和阴毛脱落等。应当同时检查性腺和肾上腺皮质功能。
当中枢性甲减(主要是下丘脑原因所致的甲减)表现为TSH正常或者轻度升高时,需要做TRH刺激试验与原发性甲减鉴别。典型的下丘脑性甲减,TRH刺激后的TSH分泌曲线呈现高峰延缓出现(注射后的60~90分钟),并持续高分泌状态至分钟;垂体性甲减TRH刺激后的TSH反应迟钝,呈现低平曲线(增高小于2倍或者增加小于等于4.0mIU/L)。
中枢性甲减的治疗,不能把TSH作为监测指标,而是把血清TT4、FT4达到正常范围作为治疗的目标。
甲状腺激素抵抗综合征(RTH)
病因主要是位于3号染色体的编码甲状腺激素受体β链(TRβ)基因发生突变,导致T3与受体结合障碍,甲状腺激素的生物活性减低。这种突变的发生率是1/。本病有3个亚型：(1)全身型甲状腺激素抵抗综合征(generalizedresistancetothyroidhormones,GRTH);(2)垂体选择型甲状腺激素抵抗综合征(selectivepituitaryresistancetothyroidhormones,PRTH);(3)外周选择型甲状腺激素抵抗综合征(selectiveperipheralresistancetothyroidhormones,perRTH)。
GRTH的临床表现有甲状腺肿、生长缓慢、发育延迟、注意力不集中、好动以及静息时心动过速。本病缺乏甲减的临床表现,主要是被增高的甲状腺激素所代偿。90%患者具有家族史,遗传方式大多数为常染色体显性遗传,极少数为常染色体隐性遗传。实验室检查血清TT4、TT3、FT4增高(从轻度增高到2~3倍的增高);TSH增高或者正常。本病依据以下4点与垂体TSH肿瘤鉴别:(1)TRH刺激试验:本病TSH增高,垂体TSH肿瘤无反应;(2)T3抑制试验:本病血清TSH浓度下降,垂体TSH肿瘤时不被抑制;(3)本病时血清TSHα亚单位与TSH的摩尔浓度比例1;(4)垂体MRI检查:本病无异常,垂体TSH肿瘤存在垂体腺瘤。
PRTH临床表现有轻度甲亢症状,这是因为本病的外周T3受体正常,仅有垂体的T3受体选择性缺陷。这种缺陷导致T3浓度升高不能抑制垂体的TSH分泌。垂体不适当地分泌TSH,引起甲亢和甲状腺肿。实验室检查血清T3、T4增高,TSH增高或者正常。本病主要与垂体TSH肿瘤鉴别,依靠TRH刺激试验和垂体MRI检查。
perRTH的实验室检查结果取决于垂体和外周组织对甲状腺激素不敏感的程度和代偿程度。GRTH和PRTH的实验室结果均可出现。有的患者基础TSH水平正常,但是相对于升高的循环T3、T4水平而言,这个TSH水平是不适当的。TRH刺激试验反应正常、T3抑制试验可以抑制;但临床有甲减的表现。
无甲状腺机能异常临床表现者一般不需要治疗。对那些伴有甲减症状或由于甲状腺肿大而误行甲状腺切除术,或伴甲亢使用抗甲状腺药物、放射性碘治疗以及伴有自身免疫性甲状腺疾病而导致甲状腺功能减退的RTH患者需予以甲状腺激素治疗,从小剂量开始,逐渐递增。有效剂量因人而异,使TSH控制在正常范围并使机体尽可能达到正常的代谢状态。甲状腺激素治疗首选L-T3治疗,可维持稳定的血药浓度。若是婴幼儿起病,伴有生长发育障碍、智力低下和骨骼愈合延迟的患儿,需及早诊断并使用较大剂量甲状腺激素治疗,以维持正常的智力和生长发育。对TSH水平不高伴甲状腺功能低下的RTH患者,在用TH治疗过程中,则要根据其作用的一些指标,来调整TH的合适剂量。例如性激素结合球蛋白、胆固醇、铁蛋白、基础代谢率、骨密度和尿羟脯氨酸等。对患RTH有小儿多动症的儿童首选L-T3治疗,可明显改善症状。
当有甲状腺毒症临床表现时可对其行TSH抑制治疗,但慎用抗甲状腺药物、同位素碘和甲状腺切除术等抗甲状腺治疗;这些治疗不能有效降低T3、T4水平却会进一步刺激TSH分泌,诱发垂体细胞增生,目前认为不可取。从机制上看,较有效的治疗是三碘甲腺乙酸(TRIAC),该制剂是过碘化甲腺原氨酸氧化脱氨生成的醋酸衍生物,作为一种T4的代谢产物,与TRβ的亲和力明显高于T3,但生物学活性低下,可有效地抑制TSH水平、减轻甲状腺肿大,进而减少T3、T4的分泌,缓解甲亢的症状。但关于TRIAC的实际疗效文献报道差异颇大。
另外,β受体阻滞剂可用于对症治疗（心动过速和震颤）。抗焦虑药物能帮助减轻神经过敏的症状,二者联合应用效果更佳。多巴胺能药物、生长抑素类似物和糖皮质激素,此类药物也能抑制垂体分泌TSH,降低TH和甲状腺肿大,改善症状。但此类药物价格贵、不良反应大,抑制TSH的作用也较弱,故使用受到限制。
ESS
ESS也称为低T3综合征、非甲状腺疾病综合征,是由于严重疾病、饥饿状态导致的循环甲状腺激素水平的减低,是机体的一种保护性反应。这类疾病包括营养不良、饥饿、精神性厌食症、糖尿病、肝脏疾病等全身疾病。某些药物也可以引起本征,例如胺碘酮、糖皮质激素、丙硫氧嘧啶、普萘洛尔及含碘造影剂等。
ESS血清FT3、TT3减低,rT3增高;TT4正常或者轻度增高,TSH正常。疾病的严重程度一般与TT3减低的程度相关。严重病例可以出现TT4和FT4减低,TSH仍然正常,称为低T3-T4综合征。患者的基础疾病经治疗恢复以后,甲状腺激素水平可以逐渐恢复正常;但是在恢复期可以出现一过性TSH增高,也需要与原发性甲减相鉴别。本征不需要给予甲状腺激素替代治疗,因甲状腺激素治疗不适当地提高机体代谢率,可能带来不良反应。
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