来苏之望嵇庆海教授甲状腺癌靶向治疗方

近年来,甲状腺癌发病率持续上升。作为甲状腺癌常见的类型之一,甲状腺髓样癌(MTC)的侵袭性强,易发生远处转移,预后较差。传统手术治疗已不能完全满足MTC治疗需求,治疗瓶颈亟待突破。关键癌症驱动基因的发现开启了甲状腺癌靶向治疗新时代。多种靶向分子药物不断涌现,多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如索凡替尼、安罗替尼的临床研究也以扎实的探索脚步取得了可圈可点的成绩,为中国晚期或转移性MTC患者带来了新的希望。本文特邀医院嵇庆海教授,立足晚期或转移性MTC精准治疗现状,盘点年晚期或转移性MTC靶向治疗研究进展,展望民族药物未来前行方向。嵇庆海教授

医院头颈肿瘤综合治疗组首席专家、中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会副主任委员、中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会副主任委员、上海市抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会主任委员。

MTC复发转移治疗难

甲状腺癌是我国30岁以下女性最常见的恶性肿瘤。近年来,甲状腺癌的发病率总体呈上升趋势。年中国恶性肿瘤流行情况及年全球肿瘤流行病统计数据(Globocan)分析显示[1,2],中国甲状腺癌新增病例20.1万,死亡率为0.31%。根据肿瘤起源及分化差异,甲状腺癌又分为甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺滤泡癌(FTC)、MTC和甲状腺未分化癌(ATC)。其中,MTC是起源于甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)的神经内分泌肿瘤,约占所有甲状腺癌的5%。对比分化型甲状腺癌(DTC),MTC的侵袭性更强,其淋巴结转移的时间更早,更容易发生远处转移,预后较差,确诊的MTC患者中有70%伴颈部淋巴结转移、有10%伴远处转移[3]。因其细胞功能的特殊性,治疗主要以根治性外科手术为首选,但多数患者即使早期发现也易发生转移,且细胞又缺乏钠碘共同转运体的表达,不能进行放射性碘治疗,故晚期或转移性MTC的治疗成为难题。

靶向药物疗效初显,精准治疗前景无限

随着近年来TKI靶向治疗的临床应用不断扩大,为MTC的治疗带来了契机。目前美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗晚期及转移性MTC的靶向药物有凡德他尼和卡博替尼,不过这两种药物目前都还未在国内上市。

年,一项针对中国局部晚期或转移性DTC和MTC患者的多中心、开放标签、II期研究登陆国际权威期刊《甲状腺》杂志(Thyroid)[4],显示出国产小分子TKI索凡替尼良好的有效性和安全性。索凡替尼可同时作用于血管内皮生长因子受体1/2/3(VEGFR1/2/3)、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)和集落刺激因子-1受体(CSF-1R)等多靶点,具有抗血管生成和免疫调节双重活性的独到机制,理论上为联合免疫治疗的探索也留下了空间。

该研究共纳入了27例局部晚期或转移性MTC患者,均失去手术指征或不能行外放射治疗,且在入组前12个月内发生PD,患者总体身体状况差,东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)评分为1分者占比高达77.8%,63%的患者发生淋巴转移。结果显示,在主要研究终点客观缓解率(ORR)上,22.2%的MTC组患者达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)(95%CI:8.26%~42.26%);次要终点方面,MTC组的中位无进展生存期(PFS)为11.1个月,疾病控制率(DCR)为88.9%(95%CI:70.84%~97.65%),中位缓解持续时间(DOR)为9.17个月(95%CI:3.75%~-),中位起效时间(TTR)为59天(95%CI:51天~天),且89%的患者肿瘤靶病灶较基线水平缩小,最大缩小比例高达80%,反映了MTC对索凡替尼很好的应答效应。研究总体安全性和耐受性良好,最常见的不良反应主要为蛋白尿、高血压、高甘油三酯血症、腹泻等,研究期间没有手足综合征的不良反应报道。

年,一种国产自研的高选择性小分子TKI安罗替尼被国家药品监督管理局(NMPA)批准用于无法手术的局部晚期或转移性MTC,为广大MTC患者带来了全新治疗希望。安罗替尼可作用于VEGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、FGFR和干细胞因子受体c-Kit等多个靶点,其获批是基于一项安罗替尼的随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究[5],该研究探讨了安罗替尼治疗局部晚期或转移性MTC的疗效和安全性。研究共纳入91例PS评分为0~1分的患者,结果显示相较于安慰剂组,安罗替尼组在主要终点中位PFS上获得了阳性结果(20.67个月vs11.07月,HR0.53,P=0.),ORR也较安慰剂组优势明显(48.39%vs3.45%,P0.)。

RET突变MTC迎来全新治疗选择

根据疾病的遗传特性,可将MTC分为遗传性和散发性两大类。其中,几乎所有的遗传性MTC(HMTC)都伴有RET基因的胚系突变,而50%的散发性MTC有RET基因的体细胞突变[6],因此,RET基因突变可以说是MTC最主要的发病原因之一。

年,2款高选择性RET抑制剂普拉替尼(BLU-)和塞尔帕替尼(LOXO-)的问世,为MTC患者带来了全新的靶向治疗选择,目前均已被美国FDA批准用于12岁及以上需要系统治疗的晚期或转移性RET突变阳性MTC患者。

在一项针对BLU-的剂量递增和扩展I/II期临床研究(ARROW研究)中[7],纳入64例既往已接受标准治疗或无法耐受标准治疗的、伴有RET突变且无其他驱动基因突变的晚期MTC患者,PS评分为0~1分。研究数据显示,既往接受过卡博替尼和/或凡德他尼治疗的53例RET突变MTC患者,使用BLU-的ORR为60%(95%CI:46%~74%),DCR为96%(95%CI:87%~%),中位DOR和中位PFS均尚未成熟。

一项针对LOXO-的剂量递增和扩展I/II期临床研究(LIBRETTO-研究)中[8],共纳入55例既往接受过卡铂替尼和/或凡德他尼治疗的RET突变MTC患者。研究结果显示,55例MTC患者的ORR为56%(95%CI:42%~70%),中位DOR和中位PFS均尚未成熟。

综上所述,BLU-和LOXO-的高ORR率为RET基因突变的MTC患者带来了更多的治疗选择和希望。

新辅助靶向治疗或是全新突破口

在我国,多数MTC患者初次就诊时疾病就已进展至中晚期,更有病情较重者首诊就已错失手术机会,因此未来对于群众的MTC科普教育势在必行。而对于外科医生而言,新辅助靶向治疗或许是MTC治疗的新方向和突破口——针对局部晚期不可手术的患者,首先使用靶向药物治疗使得瘤体缩小,进而将不可手术转化为可手术治疗,或能为MTC患者提供更多的“治愈”机会。在嵇庆海教授主持的索凡替尼II期研究中,已经进行了相关探索,并取得了阶段性的成绩。目前有多项II期临床试验正在进行中,针对局部晚期无法手术的MTC患者,以靶向+免疫治疗作为新辅助治疗的切入点,或能在未来惠及更多患者。

靶向治疗前景广阔,联合治疗未来可期

随着众多MTC靶向药物的不断涌现,以及对于FDA批准的靶向药物和已通过II期临床试验药物研究的不断深入,晚期或转移性MTC的治疗有了更多选择。高选择性RET抑制剂是目前国际上治疗的热点,而国内甲状腺癌分子靶向治疗药物种类和可及性仍十分有限,临床需求亟待满足。

除了已经获批上市的安罗替尼,索凡替尼作为我国自主原研的一款新型口服TKI,一方面通过抑制VEGFR1/2/3和FGFR1来抑制肿瘤新生血管生成;另一方面通过抑制CSF-1R减少参与免疫抑制、具有促瘤作用的M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM),促进机体对肿瘤细胞的免疫应答,意味着索凡替尼具有抗血管生成和免疫调节的双重活性,和PD-1/PD-L1单抗联合应用具有潜在协同增效作用。基于此,未来在MTC靶向联合免疫治疗方面的前景非常广阔,且已有研究正在进行这方面的探索,未来的数据公布令人期待。

民族药企面临着巨大的挑战和机遇。一方面,对于晚期或转移性MTC患者,其治疗有效率与生存时间仍十分有限,如何在提高疗效的同时减少毒副反应,是今后重要的研究任务。另一方面,靶向药物的单一用药和围绕免疫抑制靶点的联合用药方案也需进一步探索。由此可见,民族药物仍有很大的突破空间。期待未来民族药企、临床医师携手破浪前行,在我国MTC的靶向治疗方向取得重大突破,在世界舞台唱响中国之声。

参考文献

[1]GLOBOCANCHINA.

[2]中国恶性肿瘤流行情况分析.中华肿瘤杂志年1月第41卷第1期.

[3]MoleyJF.Medullarythyroidcarcinoma:managementoflymphnodemetastases[J].JNatlComprCancNetw,,8(5):-.

[4]JiayingChen,etal.SurufatinibinChinesePatientswithLocallyAdvancedorMetastaticDifferentiatedThyroidCancerandMedullaryThyroidCancer:AMulticenter,Open-Label,PhaseIITrial.Thyroid,,30(9):-.

[5]GaoM,LiD,TangP,etal.Anlotinibtreatmentinlocallyadvancedormetastaticmedullarythyroidcarcinoma:amulticenter,randomized,double-blind,placebo-controlledphaseIIBtrial.ASCO.Abr.

[6]EliseiR,TacitoA,RamoneT,etal.Twenty-fiveyearsexperienceonRETgeneticscreeningonhereditaryMTC:AnupdateontheprevalenceofgermlineRETmutations[J].Genes(Basel),,10(9):.

[7]TaylorMH,etal.ClinicalactivityoftheRETinhibitorpralsetinib(BLU-)inpatientswithRETfusion–positivesolidtumors.ASCOAbstract.

[8]WirthL,etal.LOXO-DEMONSTRATESPROMISINGANTI-TUMOURACTIVITYINRET-ALTEREDTHYROIDCANCER.ESMOAbstractLBA93.

中国医学论坛报编辑|蔺磐整理

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