五、I清除DTC转移性病灶（清灶）
问题20：I清灶治疗的作用
随访中发现的转移灶可能是初次清甲治疗后残留的病灶，也可能是新发病灶。局部复发或转移可发生于甲状腺床、颈部软组织和淋巴结，远处转移可发生于肺、骨、脑等。
由于DTC转移性病灶（包括局部淋巴结转移和远处转移）具有摄取I的能力，I发出的β射线杀伤或摧毁DTC病灶，使患者的病情得到缓解或清除病灶。清灶治疗的疗效与转移灶摄取I的程度和I在病灶中的滞留时间直接相关，还受到患者年龄、转移的大小和部位、以及病灶对I的辐射敏感性等因素的影响。
年轻患者获得治愈的可能性较大，软组织和肺部的体积小的病灶易被清除；已形成较大体积、实质性肿块的转移灶或合并骨质破坏的骨转移灶，即使病灶明显摄取I，也应优先考虑手术，术后再根据病情辅以I治疗。手术后复发、手术未能完全切除的病灶和侵犯气道病灶手术后仍残留者均建议行I治疗。
推荐25:对摄碘性DTC转移或复发病灶，可选择性应用I清灶治疗（推荐级别：B）。
问题21:清灶治疗前准备
患者准备同清甲治疗，在治疗前建议对患者的病情进行评估，制定相应后续治疗方案。
问题22:淋巴结转移病灶的治疗
颈部淋巴结是DTC最常见的转移部位，尤其是DTC患者，既可以发生肿瘤同侧淋巴结转移，也可发生双侧淋巴结转移。锁骨上区、纵隔区也是淋巴结转移的好发部位。I是治疗DTC淋巴结转移的有效方法之一，其前提是病灶摄取I。经过治疗后多数患者病情得到缓解，转移的淋巴结病灶部分或大部分消失，甚至全部消失。单一的淋巴结转移病灶宜采用手术切除，经多次I治疗后残留的单个淋巴结病灶也可手术切除。给予I剂量一般为3.7-5.55GBq。
推荐26:颈部淋巴结转移者，给予13.7-5.55GBq（推荐级别：B）。
问题23:肺转移病灶的治疗
DTC肺转移有多种表现：(1)单发结节；(2)多发小结节(直径≤1cm)；(3)多发大结节；(4)双肺弥漫性转移等。多发小结节I治疗效果较好，大多数患者经过多次治疗后转移病灶消失，达到临床治愈。多发大结节转移病灶治疗效果不如多发小结节，但大多数患者治疗后结节体积缩小，部分消失，临床病情得到明显缓解。
因此，肺转移患者只要病灶能摄取I，就是治疗的指征。双肺弥漫性转移者，经过多次治疗后，由于肺组织受到弥漫性照射，可能导致肺纤维化，应注意减少I给予剂量。一般来说，决定肺转移治疗疗效的影响因素为：(1)转移病灶的大小；(2)摄碘能力；(3)转移病灶的稳定性。
肺转移I治疗剂量为5.55-7.4GBq。大剂量I治疗后的罕见并发症是放射性肺炎和肺纤维化。
DTC肺转移患者I治疗后应注意观察其疗效，推荐胸部CT作为主要方法之一。应综合各种因素作出疗效评估，根据评估结果制定治疗方案。
推荐27：I是治疗DTC肺转移的有效方法．I治疗DTC肺转移的常用剂量为5.55-7.4CBq（推荐级别：A）。
问题24:骨转移病灶的治疗
I对骨转移病灶治疗的疗效不如肺转移病灶，但大部分患者经过治疗后病情稳定，部分患者的转移病灶数量可减少或消失。虽然I很难将骨转移灶治愈，但可以缓解症状，提高生活质量，延长生存期，故对摄碘的骨转移灶应考虑进行I治疗。孤立的有症状的转移灶应考虑完全性外科手术切除，特别是病情进展缓慢的患者。不能手术切除的疼痛病灶可以单独或联合采用如下治疗方法：I、外照射、血管内栓塞、射频切除、二膦酸盐药物治疗、椎体成形术等。
骨转移灶伴急性肿胀可能导致严重疼痛、骨折或神经系统并发症，可采用外照射并同时使用糖皮质激素，以缓解潜在的TSH刺激和（或）外照射所引起的症状。对于骨痛患者可以给予Sr等放射性药物治疗。无症状、不摄碘、对邻近关键组织结构无威胁的稳定期骨转移灶，目前无充分证据支持进行I治疗。
推荐28:孤立的有症状的骨转移灶宜考虑外科手术切除（推荐级别：B）。
推荐29:虽然I很难治愈骨转移灶，但可以改善患者生存质量，故对摄碘的骨转移病灶宜进行I治疗（推荐级别：B）。
问题25:神经系统转移病灶的治疗
脑转移多见于进展期老年患者，预后很差。外科手术切除和外照射是主要治疗手段。不管中枢神经系统转移灶是否摄碘，都应当首先考虑外科手术。不适合外科手术的中枢神经系统转移灶应考虑精确外放疗，多灶性转移可考虑全脑和全脊髓放疗。
I是治疗脑转移的方法之一，但I治疗后可引起肿瘤周围组织的水肿，特别是脑内多发转移或肿瘤体积较大时，脑水肿症状明显，严重者可出现脑疝，威胁患者生命。因此，在给予I治疗时应同时给予糖皮质激素，并密切观察脑水肿病情的变化，给予相应的治疗。
推荐30:不管中枢神经系统转移灶是否摄碘，都应当首先考虑外科手术治疗（推荐级别：B）。
推荐31:脑转移患者在给予I治疗时应同时给予糖皮质激素，减少或预防脑水肿的发生（推荐级别：C）。
I是治疗DTC转移病灶的有效方法。但部分患者病情复杂或进展较快，联合多学科、多种治疗方法能够提高治疗效果，缓解病情，延长患者的生存期。建议结合患者病情考虑I联合手术、外放疗、其他放射性治疗药物等综合治疗。对经过多次I治疗后，患者病情相对稳定、但疗效不显著的患者要注意放射性剂量的累加对患者造成的潜在风险。对病情稳定、疗效进展缓慢的患者，宜适时评估病情，制定相应的治疗方案，带瘤生存也是可选择的方案。
推荐32:DTC患者给予综合治疗是提高疗效的有效方法（推荐级别：C）。
问题26:清灶治疗的疗效评价和随访
首次I清灶治疗应在I清甲至少3个月后进行。对单次清灶治疗的I剂量尚有争议。常用剂量为3.7-7.4GBq，最多不宜超过9.25GBq。重复治疗I剂量的确定与首次治疗相同；重复治疗的次数和累积I总量没有严格限制，主要根据病情需要和患者身体情况而定，重复治疗间隔为6-12个月。如肺部微小转移灶患者在首次I治疗后，如果病灶持续摄入I并治疗有效，则一般应每6-12个月重复1次，因为这些患者有很高的完全缓解率。
清灶治疗6个月后，可进行疗效评估。如治疗有效（血清Tg持续下降，影像学检查显示转移灶缩小、减少），可重复清灶治疗。若清灶治疗后血清Tg仍持续升高，或影像学检查显示转移灶增大、增多，或18F-FDGPET发现新增的高代谢病灶，应重新评估患者病情后决定是否继续I治疗。
DTC患者经手术治疗和I完全去除甲状腺后，在接受甲状腺激素治疗情况下，血清Tg浓度低于1ug/L为完全缓解，仍需要长期随诊。随访中重点观察Tg水平。如抑制性Tg5ug/L(即服用甲状腺素抑制TSH治疗时)，应行I全身显像以寻找可能存在的复发或转移灶。如果发现转移病灶应进行I清灶治疗。
如果没有发现病灶，且抑制性Tgug/L)，但影像学检查未发现病灶的患者，可经验性给予3.7-7.4GBqI治疗；如治疗后IRx-WBS发现病灶或血清Tg水平减低，可重复行I治疗，直至病灶缓解或无反应，此后以TSH抑制治疗为主。
此种经验性治疗尚存争议，Pacini等的研究显示未经I经验性治疗患者中89.3%Tg呈自然下降趋势，但此研究未进行复发风险分层。近期我国针对中低危复发分层人群研究显示：I治疗后6个月刺激性Tg阳性DTC患者中81.2%血清Tg水平随时间呈下降趋势。
推荐33:在随访中血清Tg水平持续增高，但影像学检查未发现病灶者可经验性给予3.7-7.4GBqI治疗。治疗后Rx-WBS发现DTC病灶或血清Tg水平减低，可重复I治疗，否则应停止I治疗，以TSH抑制治疗为主(推荐级别：C)。
推荐34:首次I清灶治疗应在I清甲后至少3个月后进行。重复清灶治疗宜间隔6-12个月（推荐级别：C）。
六、TSH抑制治疗
问题27:TSH抑制治疗的作用
TSH水平是甲状腺癌复发及病死率的独立预测因素，两者间呈正相关的关系。TSH抑制治疗是指手术后或清甲治疗后应用甲状腺激素将TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度，一方面补充DTC患者所缺乏的甲状腺激素，另一方面抑制DTC细胞生长。此治疗方法可明显降低甲状腺癌复发和死亡的危险性、提高患者的生存率、改善患者的生存质量。TSH抑制治疗不是单纯的甲状腺激素替代治疗，是一种新的治疗理念。一般均于I治疗后24-48h后开始补充甲状腺素。
TSH抑制治疗用药首选L-T4口服制剂。干甲状腺片中甲状腺激素的剂量和T3/T4比例不稳定，可能带来TSH波动，因此不建议在长期抑制治疗中作为首选。
推荐35:DTC患者I治疗后均应行TSH抑制治疗（推荐级别：A）。
问题28：TSH抑制治疗的目标
研究表明：TSH抑制治疗可使DTC术后复发率显著降低，患者的生存时间显著延长。TSH抑制水平与DTC的复发、转移和相关死亡的关系密切，尤其对高危DTC患者。TSH2mU/L时癌症相关死亡和复发增加。高危DTC患者TSH抑制0.1mU/L时，肿瘤复发、转移及病死率均显著降低。低危DTC患者TSH应抑制在0.1-0.5mU/L，TSH抑制0.1mU/L时，无额外收益。而某些分化低的DTC的生长、增殖并非依赖于TSH，对此类患者，即使将TSH抑制到很低水平，仍难减缓病情进展。
目前临床上主要根据患者的危险度分层来决定TSH抑制的水平，中、高危DTC患者TSH抑制至0.1mU/L，低危DTC患者TSH抑制在0.1-0.5mU/L。
推荐36:I治疗后根据患者危险度分层及时给予相应的TSH抑制治疗，中、高危DTC患者TSH抑制至0.1mU/L，低危DTC患者TSH抑制在0.1-0.5mU/L（推荐级别：B）。
问题29:TSH抑制治疗时L-T4剂量调整
对患者个体而言，抑制治疗的L-T4剂量就是达到TSH抑制目标。对已清除全部甲状腺的DTC患者，抑制治疗的L-T4剂量通常高于单纯替代剂量，平均约为1.5-2.5ug。kg-1．d-1；老年患者中，达到TSH抑制的L-T4剂量较年轻人低20%-30%，因老年人甲状腺激素外周降解率降低。
L-T4的起始剂量视患者年龄和伴发疾病情况而异。L-T4最终剂量的确定有赖于血清TSH的监测。L-T4剂量调整阶段，约每4周测1次TSH，达标后应定期复查甲状腺功能，以保证TSH维持于目标范围。早餐前空腹顿服L-T4最利于维持稳定的TSH水平。部分患者需要根据冬夏季节TSH水平的变化调整L-T4用量（冬增夏减）。应在间隔足够时间后服用某些特殊药物或食物：与维生素、滋补品间隔1h；与含铁、钙食物或药物间隔2h；与奶、豆类食品间隔4h；与降脂药物间隔12h。
推荐37：L-T4的起始剂量视患者年龄和伴发疾病情况而异（推荐级别：B）。
推荐38:L-T4应当清晨空腹顿服。在剂量调整期间，约每4周测定1次血清TSH（推荐级别：B）。
问题30:妊娠期TSH抑制治疗时L-T4剂量和调整
妊娠期甲状腺癌的处理参见《妊娠与产后甲状腺疾病诊治指南》。如妊娠期已确诊患有DTC，且手术需延期至产后时，应考虑给予甲状腺激素抑制治疗，L-T4治疗的目标应保持TSH在0.1-1.5mU/L之间。
对已接受I治疗的妊娠期患者，如甲状腺癌未能完全控制，应维持甲状腺激素抑制作用，保持TSH0.1mU/L；如甲状腺癌已得到控制的高危患者，TSH水平应控制在0.1-0.5mU/L；如甲状腺癌已得到控制的低危患者，TSH应保持在正常低值范围(0.3-1.5mU/L)。
妊娠期内不可盲目停服L-T4，应根据孕周的增加适当增加L-T4剂量，保持与病情相应的抑制水平，防止出现甲减。一旦确诊妊娠应尽快检测甲状腺功能，每4周检测1次，以调整剂量。TSH测定建议在同一实验室进行，以保证结果的准确性和可比性。
推荐39:妊娠期内应根据孕周的增加适当增加L-T4剂量，定期检测甲状腺激素和TSH水平，以调整L-T4的剂量（推荐级别：B）。
推荐40:对已接受I治疗的DTC妊娠期患者，应保持与病情相应的TSH抑制水平（推荐级别：B）。
问题31:TSH抑制治疗的不良反应
长期使用超生理剂量甲状腺激素，可造成亚临床甲亢。特别是TSH需长期维持在很低水平(0.1mU/L)时，会加重心脏负荷，引发或加重心肌缺血和心律失常，特别是心房颤动；影响患者体内钙代谢，可能加大绝经后妇女骨质疏松症(OP)的发生率，并可能导致骨折风险增加。在进行甲状腺激素抑制治疗时，应注意上述并发症的预防与治疗，改善患者的生活质量。
近年来，TSH抑制治疗的理念发生了转变，提倡兼顾DTC患者肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗不良反应风险，制定个体化治疗目标，摒弃单一标准。根据双风险评估，在DTC患者初治期和随访期中，设立相应TSH抑制治疗目标（表4）。
根据患者的综合因素将TSH抑制治疗的不良反应风险分为3个等级：低危、中危和高危。符合下述所有条件者为低危：(1)中青年；(2)无不适症状；(3)无心血管疾病；(4)无心律失常；(5)无肾上腺素能受体激动的症状或体征；(6)无心血管疾病危险因素；(7)无合并疾病；(8)绝经前妇女；(9)骨密度正常；(10)无OP的危险因素。
符合下述条件之一者为中危：(1)中年；(2)高血压；(3)有肾上腺素能受体激动的症状或体征；(4)吸烟；(5)存在心血管疾病危险因素或糖尿病；(6)围绝经期妇女；(7)骨量减少；(8)存在OP的危险因素。符合下述条件之一者为高危：(1)临床心脏病；(2)老年；(3)绝经后妇女；(4)伴发其他严重疾病。
对于清甲成功，复发危险度分层较低的患者，在给予TSH抑制治疗时，考虑到亚临床甲亢状态对患者心血管系统和骨骼系统等的影响，抑制治疗的时限不宜超过5-10年。5-10年后逐步减低TSH抑制治疗的程度，如无病生存，可仅进行甲状腺激素替代治疗。
推荐41:抑制治疗时应注意预防和治疗相应并发症（推荐级别：B）。
推荐42:基于DTC患者肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗不良反应风险，设立DTC患者TSH抑制治疗的个体化目标（推荐级别：C）。
问题32:TSH抑制治疗期间OP的防治
对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者（特别是绝经后妇女），应评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测。根据医疗条件酌情选用血清钙或磷，24h尿钙、磷，骨转换生化标志物和骨密度测定。对临床上有低钙血症的患者，应根据血钙浓度、甲状旁腺激素(PTH)水平等适当补充钙剂及活性维生素D。
由于长期亚临床甲亢是绝经后女性OP的危险因素，因此绝经后DTC患者在TSH抑制治疗期间，建议接受OP初级预防：确保钙摄人mg/d，补充维生素D-U(10-20ug)／d。对未使用雌激素或双膦酸盐治疗的绝经后妇女．TSH抑制治疗前或治疗期间达到OP诊断标准者，维生素D可增至-U(20-30ug)/d，并酌情联合其他治疗药物（如双膦酸盐类、Ct类、雌激素类、PTH、选择性雌激素受体调节剂类等）。
推荐43:对需要将TSH抑制至低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，应评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测（推荐级别：C）。
推荐44:绝经后女性DTC者在TSH抑制治疗期间建议行OP初级预防；达到OP诊断标准者，启动正规抗OP治疗（推荐级别：C）。
问题33:TSH抑制治疗期间心血管系统不良反应的防治
在TSH抑制期间宜评估治疗前基础心脏情况。定期监测心电图，选择性进行相关检查。使用肾上腺素受体阻滞剂(B受体阻滞剂)3-4个月后，外源性亚临床甲亢带来的心脏舒张功能和运动耐力受损可以得到明显改善，并能控制心血管事件（尤其是心房颤动）的相关死亡率。
因此，如无B受体阻滞剂禁忌证，DTC患者TSH抑制治疗期间，TSH
有心脏基础疾病或心血管事件高危因素者，应针对性地给予地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂或其他心血管药物，并适当放宽TSH抑制治疗的目标。
推荐45:对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，应评估治疗前基础心脏情况并定期监测（推荐级别：C）。
推荐46:TSH抑制治疗期间，可选择性应用B受体阻滞剂，预防心血管系统不良反应（推荐级别：C）。
七、青少年DTC的I治疗
问题34:I清甲治疗的剂量
尽管儿童及青少年DTC患者的病死率较成年人低，但在疾病诊断时淋巴结转移率及远处转移率均较高，因此患儿甲状腺癌的手术方式及颈部淋巴结清扫的适应证与成年人无异。儿童及青少年DTC患者需根据体质量或体表面积来调整清甲治疗的I剂量，不可盲目减少剂量，以免影响清甲效果。
值得注意的是，临床上常依据肿瘤TNM分期作为清甲治疗剂量的重要依据，但因患儿甲状腺体积及甲状腺癌原发灶的大小与成年人之间存在差异，仅根据成人的TNM分期标准中甲状腺癌原发灶大小来决定手术及清甲治疗剂量，会低估肿瘤扩散及复发的危险性。
患儿清甲治疗前准备工作与成年患者相同，清甲治疗剂量为1.11-3.7GBq，如伴有淋巴结转移或远处转移，清甲治疗剂量为3.7-5.55GBq，I剂量可根据患儿体质量适当调整（24-74MBq/kg，平均52MBq/kg）。清甲治疗后的L-T4抑制治疗标准以及随访项目与成年患者相同。
推荐47：儿童及青少年DTC患者I治疗的基本原则与成年人相同，I治疗剂量应根据患儿体质量及体表面积适度调整（推荐级别：C）。
推荐48:在对患儿甲状腺癌原发灶进行分期时，应考虑患儿甲状腺体积与成人间的差异（推荐级别：C）。
推荐49:患儿甲状腺激素抑制治疗及随访与成年患者一致（推荐级别：C）。
八、I治疗安全性与防护
问题35：I治疗安全性与防护
I治疗安全性涉及：(1)大剂量I治疗对DTC患者的正常组织器官有不同程度的直接电离辐射损伤，在I治疗期需根据病情状况对患者进行密切观察和相应处置。(2)接受大剂量I治疗的患者对周围人群形成照射，患者排泄物中的I对环境形成放射性污染，因此需要对患者进行适当的辐射隔离。另外，治疗前患者须撤用甲状腺制剂2-4周使TSH上升，形成医源性甲减（人为甲减），短期甲减可加重患者较严重的伴随疾病。
I治疗对DTC患者的直接辐射损伤程度主要取决于两个方面：一是单次I治疗剂量及多次I治疗的累积剂量，以及每次治疗I在患者体内的分布及滞留时间；二是患者的年龄及对辐射的敏感性。目前尚缺乏充分的评价大剂量对DTC患者随机或非随机辐射损伤效应危险度的前瞻性研究。本《指南》主要依据临床经验、回顾性研究资料及相关的法规法律文件。
I治疗对DTC患者的直接辐射损伤包括：(1)短期损伤。常见有：颈部肿胀和咽部不适，上腹部不适，甚至恶心和呕吐，全身乏力，口干甚至唾液腺肿胀，外周血象一过性下降。少见有：身体麻木，急性腹痛，呼吸困难，尿痛和血尿，严重肺转移者可出现咳痰增多、痰中带血甚至咯血，骨转移者可出现患处疼痛加剧等。
(2)I治疗的中长期损伤。常见有：慢性唾液腺损伤，慢性胃肠炎，性功能和生殖能力下降。少见有：继发或并发其他恶性肿瘤的概率升高，肺纤维化，骨髓抑制等。
目前临床尚无法准确预测DTC患者对I治疗的早期反应。通常年幼和年轻患者对辐射敏感，随年龄增加，患者辐射敏感性下降。多次I治疗尤其DTC转移灶摄取I少、而滞留在消化道或尿路的I较多者（治疗后IWBS确定），出现严重不良反应可能性大。另外，I治疗期患者处于甲减状态，合并有慢性病的高龄患者治疗期的不良反应可能较年轻者显著。对这类患者治疗需审慎，观察需密切，处理须及时。
为保证或提高I治疗的安全性，建议：在进行治疗风险评估后及实施I治疗前，指导患者如何对治疗隔离期司能出现的并发症进行自我监测和简易处理，并建议在患者床边预留可自我管理的药品及简易设施（如供氧设施、专用呕吐物处理袋、吸痰设备或气管套管更换及清洗设施等）。
对隔离期无生活自理能力者宜单独辐射隔离，建议在具备完善的医疗应急设施和辐射防护条件下实施I治疗。如合并其他严重疾病，I治疗在短期内有加重合并疾病的风险，合并其他慢性病如高血压、糖尿病等，在确定口服药可控情形下，指导患者在辐射隔离期进行相应治疗。另外，须注意在甲减期和I治疗隔离期，患者受感染的概率可能增加。
推荐50:大剂量I治疗1-3d内，部分DTC患者可出现明显的辐射损伤反应，需进行密切观察。对反应严重者应采取相应处理，保证I治疗的安全性（推荐级别：C）。
推荐51:大剂量I治疗前，需对患者伴随疾病状况进行评估，并在大剂量I治疗的辐射隔离期加强相应的观察和对症处理（推荐级别：C）。
问题36：I治疗对唾液腺、造血和生殖系统的影响
I治疗对唾液腺损伤的程度存在个体差异。由于I通过血液被唾液腺（唾液腺体细胞膜上含NIS受体）大量摄取，唾液腺损伤多见于治疗数天乃至持续数月，常见的主诉为口干，味觉减弱，有些患者可伴有牙龈肿痛等。少数患者出现单侧或双侧腮腺或颌下腺肿痛。轻度的唾液腺损伤通常不需处理，多数患者逐步自行恢复。影响患者味觉的另一个因素是甲减，此症状在恢复服用甲状腺制剂1周内可逐步缓解。
I治疗对患者唾液腺损伤大多呈一过性，永久性损伤罕见。多次I治疗后，部分患者可出现唾液腺肿痛，持续的口干和味觉减退。有患者采用中药治疗后缓解。偶见唾液腺分泌管不可逆性阻塞并形成腮腺瘤或颌下腺瘤，需手术处理。
少数患者在I治疗后可发生一过性骨髓抑制，抑制最常见于I治疗后4-6周，以后逐渐恢复。残留甲状腺组织过多、转移灶（尤其肺转移）摄取I显著且持续时间长是导致患者外周血象下降的主要因素。偶见患者外周血白细胞降低持续1年以上。I多次治疗后，少数患者可出现不同程度的骨髓抑制。
卵巢和睾丸组织对辐射敏感性高，不过这些细胞不直接摄取血液中的I，只是受到血液、尿道（尤其膀胱）和滞留在结肠区的I照射。偶见妇科附件有DTC转移灶或卵巢囊肿变异显著摄取I，对同侧卵巢形成较大剂量照射。总之，I治疗对性腺产生短期和远期的影响尚无定论。
临床观察显示，I治疗前后患者的性功能下降，但为多因素引起，包括手术和麻醉创伤的延续，“癌病”引发患者焦虑、恐惧及对生活质量预期发生改变，持续的人为甲减及辐射隔离期的性活动限制等。临床观察显示，单次I治疗后，多数患者的性功能在治疗后数周可得到恢复。尚无前瞻性大样本研究分析多次I治疗对患者性腺的短期和长期影响。
部分成年女性患者在I治疗后有月经周期紊乱表现，机制不完全明确。在I治疗后卜2个月可自行恢复，完全闭经或需激素调节恢复节律者少见。
关于DTC患者术后及I治疗后何时可安全生育或受孕，目前观点不一。I治疗后短期内，外周血染色体断片数、微核和微丝数明显增加，但无研究提示I治疗后血液中存在持续的染色体异常。有生育能力的低危DTC患者，在I治疗后至少4-8个月且达治愈标准者，宜正常生育或受孕。临床观察尚未发现I治疗后患者生育的子代存在发育障碍、畸变或恶性肿瘤发生率明显升高。尚没有足够的随访资料分析I治疗后对后代生长发育和恶性肿瘤患病率及生存率的影响。
推荐52:大剂量I治疗对唾液腺、造血和生殖系统的影响呈个体差异性，多数为一过性，可自行恢复(推荐级别：C)。
推荐53:女性DTC患者在I治疗后6-12个月内避免妊娠。男性6个月内避孕（推荐级别：B）。
问题37：I治疗与继发肿瘤的关系
I治疗后患者继发其他恶性肿瘤的发生率或恶性肿瘤被发现率比正常人群略高，但在总体上处于极低水平。继发性肿瘤多为白血病和膀胱癌。白血病发生率与I累积剂量和I治疗间隔期有关，累积剂量控制在29.6GBq内且控制治疗间隔期，白血病的发生率可降至正常人群水平。其他肿瘤如乳腺癌、黑色素瘤、肾透明细胞癌、肺癌等罕见。
I治疗是否诱发其他恶性肿瘤尚存争议，不确定性因素包括：(1)除膀胱外，易出现大量I生理性分布的区域如口腔腺体、胃肠、肝脾等继发性恶性肿瘤发生率未显著升高；(2)DTC患者是否存在肿瘤易感基因，导致多种恶性肿瘤好发；(3)DTC患者生存期长，随访监测的频率高于正常人群，易早期发现其他恶性肿瘤；(4)I治疗无效者，部分患者会选择外照射治疗和其他治疗，可致患者整体免疫功能减低，其他类型恶性肿瘤发生率和生长概率会有所提高。
另外，少数患者的DTC是在其他恶性肿瘤诊治过程中被发现。I治疗是否导致伴随恶性肿瘤复发或加速病程，无法确定。
问题38：I治疗防护原则
根据相关法规，I单次治疗剂量超过MBq，应为患者建立辐射隔离区。辐射隔离的时间至少不低于48h。为保证患者以及医疗工作人员的辐射安全，I治疗场所设计要符合相关法规的要求。住院隔离区的设计和监控基本要求为：隔离区患者间宜有适当的距离防护。为方便应急处理，应设计紧急隔离病室，方便在屏蔽防护下对患者的紧急情况进行处理。
专用病房区的专用放射性下水管和污物处理装置需符合相关法规要求。
推荐54:建立符合辐射安全和医疗安全的I治疗隔离区，确保病人和周围环境的辐射安全（推荐级别：B）。
九、随访期间其他影像检查的应用
问题39:rhTSH与I全身显像
I-WBS是DTC患者随访中常规应用的影像学检查方法，也是决定患者进一步治疗方案的最主要方法之一。该检查前常需停用甲状腺激素2-4周，使患者血清TSH水平升高至30mU/L以上，以达到较好的病灶检出率。
基因重组技术人工合成的rhTSH与垂体分泌的内源性TSH具有相似的理化性质及生物学效应。使用thTSH可使体内血清TSH在短期内迅速升高，连续2d肌内注射(0.9mg/d)，第2天注射24h后血清TSH达到高峰，该状态可维持约4d。
在血清TSH水平高峰状态下行IWBS可极大提高病灶的检出率。美国食品与药品监督管理局(FDA)和欧洲药品评价局（EuropeanMedicinesEvaluationAgency，EMEA）分别在年和年批准了thTSH在DTC患者随访中的应用。中国香港医院已在使用，中国大陆有望在近年内批准引进该药品。
问题40:应用CT、MRI等检查的时间
当疑有DTC复发或转移时，CT和MRI能够提供病灶的解剖学图像，以帮助诊断，但由于病变组织与周边组织界限不清，可做增强CT进行鉴别。若患者后续拟行I治疗，还应避免近期使用含碘的增强CT造影剂。
问题41：PET/CT的应用价值
PET/CT最常用的肿瘤显像剂为18F-FDG，目前已有研究表明，18F-FDG显像对DTC复发或转移灶的诊断效率差异较大，这主要与各个研究的患者纳入标准、TSH水平、TNM分期和病理类型等因素差异较大有关。另外，有研究表明18F-FDGPET/CT显像、颈部超声检查、CT检查在DTC随访中诊断效率相差不大，故目前不推荐在DTC随访中常规使用18F-FDGPET显像。
但在下述情况下可考虑使用：(1)血清Tg水平增高（10ug／L）而IWBS阴性时，协助寻找和定位病灶；(2)对病灶不摄碘者，评估和监测病情；(3)针对侵袭性或转移性DTC者，评估和监测病情。
推荐55:不建议在DTC随访中常规使用MRI及18F-FDCPET检查（推荐级别：E）。
十、DTC的失分化
问题42:失分化的定义、临床表现及治疗
DTC失分化是指在病程进展中DTC细胞的形态和功能均发生退行性改变，表现为TSH受体表达障碍和浓聚碘能力丧失，使I治疗无法进行。失分化的过程也是DTC恶性程度增高的表现。
DTC细胞失分化可能与以下因素有关：(1)经I或其他放射治疗后，未被杀死的DTC细胞其代谢过程都可能因辐射作用的影响发生改变，尤其是Tg的合成和碘代谢易受影响，从而失去摄碘能力。
(2)在I治疗前就可能存在具有不同摄碘能力的肿瘤细胞克隆，I治疗选择性地杀死摄碘能力较强的肿瘤细胞，而摄碘能力差的转移灶DTC细胞的形态和功能均发生明显的改变（变异），细胞摄取I的功能明显减低，从而进一步失分化。
(3)失分化转移灶的发生率随着年龄的增加也出现逐渐增加趋势，反映了肿瘤随病程的生长恶性程度由低变高。
对于失分化甲状腺癌的治疗，部分学者尝试应用外放疗及化疗药物进行治疗，但疗效欠佳。有研究表明肿瘤靶向治疗药物可能是一个突破点。肿瘤的靶向治疗药物包括小分子靶向药物及单克隆抗体类药物，可选择性应用于失分化型甲状腺癌的治疗。
小分子靶向药物包括细胞生长因子及其受体抑制剂、多靶点激酶抑制剂等信号传导路径靶向药物和细胞周期调控药物。酪氨酸激酶抑制剂(TKls)是目前在甲状腺癌中研究最多的靶向治疗药物，此类药物远期的不良反应和大样本的观察还需更长时间的研究。
DTC一经发现应尽早规范化治疗，争取在失分化前达到临床治愈。
问题43:维甲酸的辅助治疗意义
维甲酸是维生素A的生物活性代谢物，对多种肿瘤有抑制细胞增生和诱导细胞分化的作用。临床研究表明维甲酸治疗失分化DTC患者的有效率为30%-40%。常见的不良反应有皮肤、黏膜轻度或中度干燥，少部分患者发生皮肤脱屑、转氨酶升高、白细胞升高、血脂升高等。减少或暂停维甲酸治疗可获得缓解。目前常用剂量为1-1.5mg．kg-1．d-1，疗程为1.5-3个月。维甲酸对部分失分化病灶有诱导分化作用，可选择应用于I治疗失分化甲状腺癌的治疗中。
十一、DTC的放疗与化疗
问题44:DTC的辅助性外照射治疗
DTC对外放射治疗不敏感，侵袭性DTC经过手术和I治疗后，外照射治疗降低复发率的作用尚不明确，不建议常规使用。当有肉眼可见、无法手术的局部残留或复发肿瘤，或位于关键部位无法手术（如脊椎转移、中枢神经系统转移、某些纵隔或隆突下淋巴结转移、骨盆转移等）的远处转移尤其是疼痛性骨转移，在肿瘤不摄取I或I治疗效果差出现碘难治性状态时，在TSH抑制治疗的同时，可考虑外照射治疗或影像引导下放疗，主要以局部姑息治疗为目的。
推荐56:当有肉眼可见、无法手术的局部残留或复发肿瘤，且肿瘤不摄取I或I治疗效果差时，在TSH抑制治疗的同时，可考虑外照射治疗或影像引导下放疗(推荐级别：C)。
问题45：DTC的化学治疗
化学治疗仅作为姑息治疗或其他手段无效后的尝试治疗。多柔比星（阿霉素）是唯一经美国FDA批准用于转移性甲状腺癌的药物，其对肺转移的疗效优于骨转移或淋巴结转移，但因疗效差正在被靶向治疗药物所取代。
问题46:失分化DTC的靶向药物治疗
远处转移性失分化DTC的10年生存率在10%以下。失分化DTC对传统的放化疗反应差，目前尚无有效治疗方法。参与调控细胞生长、增殖、分化和凋亡的有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)／细胞外信号调节激酶(ERK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B[PKB(Akt)]2条信号通路的激活与DTC发生及转移密切相关。
目前针对失分化DTC靶向治疗药物主要以这2条信号转导通路中的分子如受体酪氨酸激酶(RET)，丝／苏氨酸特异性激酶，血管内皮生长因子受体(VEGFR)，PI3K，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等作为靶点，开展了包括索拉非、舒尼替尼、凡得替尼、阿昔替尼等多项Ⅱ-Ⅲ期临床试验，初步结果证实上述药物可以在一定程度上缓解疾病进展。
至今尚无1例患者达到完全治愈，部分缓解率不到50%，而且这种缓解率难以长期维持，有相当一部分患者因为出现不良反应或者肿瘤进展而终止用药。
近期完成的一项纳入例“索拉非尼作用于碘难治性局部进展及远处转移性甲状腺癌的全球多中心随机对照研究”（Ⅲ期试验）结果显示，索拉菲尼在这一人群中的疾病控制率达54.1%，其中73%的患者病灶出现了不同程度的缩小；与对照组比较，无进展生存期延长。
索拉非尼在碘难治性甲状腺癌的应用适应证已获得FDA批准，有望成为第一个用于治疗甲状腺癌的靶向药物。目前仅对常规治疗无效且处于进展状态的晚期碘难治性DTC患者可以考虑使用这类药物，同时建议核医学、肿瘤学、内科学等多学科协作，及时处置药物不良反应并监测病情变化。
推荐57:在常规治疗无效的进展期碘难治性DTC，可以考虑使用靶向药物如索拉非尼的治疗（推荐级别：B）。
文章摘自《中华核医学与分子影像杂志》年8月第34卷第4期P-
文章作者：谭建蒋宁一李林林岩松陆汉魁高再荣马庆杰黄钢
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