IsabelleBorget,JuliaBonastre,BogdanCatargi,DésiréeDéandréis,SlimaneZerdoud,DanielaRusu,StéphaneBardet,LaurenceLeenhardt,DelphineBastie,ClaireSchvartz,PierreVera,OlivierMorel,DanieleBenisvy,ClaireBournaud,FrancoiseBonichon,AntonyKelly,Marie-ElisabethToubert,SophieLeboulleux,FlorenceJourneau,EllenBenhamou,andMartinSchlumberger
摘要
目的：在ESTIMABL的III期临床试验中，甲状腺消融治疗的有效率在两种不同促甲状腺激素治疗的疗效相等；（一种是停用甲状腺激素治疗[THW]，另一种是给予重组人促甲状腺激素治疗[rhTSH]），两种不同剂量的碘（I）治疗的疗效亦相等（1.1GBq或者3.7GBq）。临床试验研究目的是了解患者的健康相关生活质量（HRQoL）和进行成本效益评估。
对象和方法：随机选取例甲状腺癌患者进行8±2个月的随访，分别应用健康调查简表（SF-36)和欧洲五维健康量表（EQ-5D)纵向评估健康相关生活质量和效果。从法国社会状况进行成本效益的分析。前瞻性地收集入院患者的碘治疗、促甲状腺激素治疗、请病假和交通费等资料。我们应用净货币收益法和成本效益可接受性曲线来比较促甲状腺激素治疗方法和碘治疗的成本。准确评估重组人促甲状腺激素（rhTSH）治疗的成本。
结果：在患者入院接受碘治疗期间，停用甲状腺激素治疗，临床上会出现明显的生活质量下降，生活质量下降持续时间短暂，不超过3个月。而重组人促甲状腺激素治疗可以继续保持稳定的健康生活质量。与停用甲状腺激素治疗相比，重组人促甲状腺激素（rhTSH）治疗可以更有效、全面调整患者的质量调整寿命年（QALYs），每例患者增加0.个QALYs，所对应的治疗费用是欧元。按照法国50，欧元/QALY阈值的标准，应用重组人促甲状腺激素治疗达到成本效益的概率为47%，应用小剂量碘1.1GBq治疗代替3.7GBq的大剂量治疗，可以减少每例患者欧元的治疗费用（美元），但疗效略有下降（0.QALY/患者）。
结论：应用重组人促甲状腺激素治疗可以避免停用甲状腺素所致的生活质量下降，但按照目前药物价格，性价比欠佳。
引言
临床上对于甲状腺癌的患者采取全甲状腺切除术，术后行放射性碘（iodine-[I]）治疗1-3，治疗后的8±2个月期间，患者未行颈部超声扫描和血浆甲状腺蛋白水平的检测均为阴性。促甲状腺激素（TSH）可以促进甲状腺细胞对碘的吸收，主要依靠停用甲状腺激素治疗3～5周促进内源性TSH升高，或者重组人促甲状腺激素注射治疗。在年，Pacini等4学者在一项纳入66例患者参与的非劣效性试验结果证实，在均使用3.7GBq大剂量碘放射消融治疗情况下，停用甲状腺激素治疗和重组人促甲状腺激素均可以达到相同的清甲效果。最近法国的一项随机III临床试验，入组例确诊的甲状腺癌患者，无论是停用甲状腺激素治疗还是应用重组人促甲状腺激素治疗，碘的治疗剂量是1.1GBq或者3.7GBq，甲状腺癌消融术的成功比例是相同的5。这和英国Hilo的III期临床研究结果一致，该研究是高剂量对比低剂量放射性碘治疗的多中心随机试验，纳入例分化型甲状腺癌患者，无论是否应用重组人促甲状腺激素，手术后应用放射性碘消融残留组织的治疗效果是一样的6。
众所周知，停用甲状腺素治疗会出现甲状腺功能减退症，导致健康相关的生活质量（HRQoL）下降7-9。在Pacini等4的临床试验中，应用重组人促甲状腺激素治疗可以避免由于停用甲状腺激素所致的生活质量下降。生活质量的评估只限于清甲治疗期，到目前为止，碘的治疗剂量对健康生活质量的影响还无法评估。
非随机研究结果显示，重组人促甲状腺激素治疗可以缩短住院时间10和病假天数11，部分弥补医疗费用的成本。然而，应用马尔可夫模型基础上的三成本效用分析和比较停用甲状腺素治疗和重组人促甲状腺激素治疗对碘（3.7GBq剂量）消融治疗所产生的不良反应12-14。Mernagh等12学者研究发现，在德国自愿支付的常规门槛是50,美元/QALY，增量成本收益比（ICER）（欧元/QALY）明显低于常规门槛，因此重组人促甲状腺激素治疗可以有效节约成本。应用同样的模式分析，这个结论也适用于加拿大的医疗政策（增量成本效益比是美元/QALY）13。在美国，重组人促甲状腺激素治疗的增量成本效益比是美元/QALY14。这些研究结果都基于回顾性文献和专家意见的数据。敏感性分析表明，最不确定的因素是病假时间和住院天数15。此外，甲状腺癌患者的寿命一般不会因为患病而缩短，因此质量调整生命年（QALY)的评估显得尤为重要。目前的这个结论还缺乏严谨数据的证实，实用价值不适合使用以偏好为基础标准的调查问卷进行评估16。
2年美国对甲状腺癌估计投入费用超过16亿美元，不难看出甲状腺癌对经济和社会产生巨大显著的影响17。这些花费用于新发患者的诊断和治疗以及预后良好患者的随访。新型放射性碘消融策略的临床等效性可用于平衡对生活质量和治疗费用的影响。为了避免长时间停用甲状腺素治疗，重组人促甲状腺激素有望起到保证生活质量和减少病假和住院时间的作用。因为重组人促甲状腺激素是一种昂贵药物，它的日常使用应该通过经济评价。低剂量碘放射治疗预期可以减少住院时间，但它对生活质量和成本效益的影响还未知。在这项研究中，我们得出了ESTIMABL试验中生活质量和成本收益评估。
对象和方法
ESTIMABL试验设计
ESTIMABL试验是一项多中心的III期临床试验，甲状腺癌患者行全甲状腺切除术后，根据两种促甲状腺激素治疗方法（停用甲状腺素治疗和重组人促甲状腺激素治疗）和两种放射碘的剂量（1.1GBq或者3.7GBq；图1）被随机分成4组5，两因素配对设计等效性检验，研究目的是比较在10%的区间内两种促甲状腺激素治疗方法和两种放射碘的剂量的消融治疗成功率。结果显示，收集例可评价的患者资料，两种放射碘的剂量和两种促甲状腺激素治疗方法是等效的5。次要终点包括健康相关的生活质量，甲状腺功能减退症状和毒性，直接成本，间接成本和成本效益。
健康相关生活质量和效果
当所有患者用左旋甲状腺素治疗甲状腺功能正常时，患者用SF-36健康调查简表随机在碘治疗前、放射性碘后6周，治疗后3个月和8个月这四个时间点对生活质量（QOL)进行自我评估。甲状腺癌患者用SF-36问卷调查表评估生活质量更敏感4,7。每次调查表的分值用于评价健康相关生活质量的8个方面，身体状态的汇总和精神状态的汇总。临床上显著恶化的定义是身体和精神的汇总分比基线低5个百分点或者更多18。在每一个治疗的时间点，用卡方检验修正后的P值来比较临床上显著恶化患者的比例。将临床上显著恶化概率做为因变量，按照先后顺序对身体或精神状况评分，利用Logistic混合模式评估治疗对健康相关生活质量的纵向影响。无论治疗方法是促甲状腺激素治疗还是碘治疗，这个模式可以检测治疗效果、随机分组的四个时间点中，治疗和时间在固定效应下的相互作用。
欧洲五维健康问卷调查表（EQ-5D)，以偏好为评估标准，用于评估效果和质量调整生命年（QALY)。患者入院接受碘治疗后，问卷调查表随机收集7次，在碘治疗前、治疗2周、4周和6周后四个时间点。在3个月和8个月的时候，随访评估这段时期效用分值的变化趋势。每一次评估时，效用价值是通过效用分数来体现的，而效用分数是基于法国人口计算出来的19。假设效用价值在梯形面积公式下是随时间呈线性变化的，那么每一位患者的质量调整生命年（QALY)是用连续随访两次的时间效价值来评估的。通过每个时间间隔值获得总的质量调整生命年（QALYs），并调整组间不平衡基线值20。
资源消耗和成本
从ESTIMABL试验开始直到甲状腺消融治疗后8个月，前瞻性地收集这个时期的资源消耗，包括碘入院治疗费用、重组人促甲状腺激素治疗费用、病假和交通费。按照2年法国欧元对美元的汇率计算成本（1欧元=1.美元），单位成本的数据见表1。重组人促甲状腺激素（rhTSH）只用于放射性碘治疗rhTSH组患者（2瓶）以及所有患者8个月的随访期（2瓶）。考虑到经济费用可以减少住院天数，每一天的成本区分固定成本（工作人员，设备和管理费用）和可变成本（碘的治疗费用、重组人促甲状腺激素、碘治疗剂量）来计算21。使用诊断相关组的代码在法国国家成本调查中查找固定成本和可变成本的标准。重组人促甲状腺激素的价格按照法国药品数据库的标准。用摩擦成本计算法，间接成本的评估按照病假所致的工作量损失。一天的病假的成本相当于用0.8天的工作量来弥补旷工时间的损失22,23。每天工作生产力的损失价值是根据国家附加值来界定为，欧元（美元）。交通费按照法国医保报销资费标准计算，医院的距离以及乘坐何种交通工具。根据法国的成本效益研究指南，每个患者的平均费用可以包括或者不包括间接费用24。使用非参数Wilcoxon检验方法比较组间的平均成本。
成本效益分析
甲状腺切除术后，各组治疗策略在实用分数或成本之间无差异。无论选择何种治疗方式，所有患者的寿命都是相同的，因为在术后8个月内不会发生死亡，因此把时间跨度界定为8±2个月。
我们使用净效益的方法来比较激素刺激治疗和放射性碘治疗的疗效25。使用重复10次的非参数引导来评估成本、质量调整生命年（QALY)和成本-效果可接受性曲线的95%可信区间。考虑到未来会有一个重组人促甲状腺激素的生物仿制药问世，其价格用单因素敏感分析可以减少10%-30%。
统计分析
对例可评估患者的结果测试指标，用2×2的析因设计评估质量调整生命年（QALY)和成本效益5。ESTIMAB的临床试验中入组患者的总分并不能区分身体或精神总分的差异，但这个数字可以让检测到的最小位13%的差异。使用SAS软件9.1版本进行分析（SASInstitute,Cary,NC）。
结果
健康相关的生活质量
SF-36问卷调查量表的回收率为97%。结果显示：使用重组人促甲状腺激素治疗的患者相比，停用甲状腺激素治疗的患者出现了显著的生活质量下降（P0.01），见图2。生活质量全面下降主要表现在身体健康和体力状况上。临床上还有更高比例停用甲状腺激素治疗的患者出现显著的生活质量下降，停用甲状腺激素组和重组人促甲状腺激素组，身体状况下降50%vs25%，精神状况下降50%vs32%，P值均0.01。此外，健康相关的生活质量恢复，在随后的多个时间点随访，均未发现停用甲状腺激素治疗组和重组人促甲状腺激素治疗在生活质量评分上的差异，见图3。碘的治疗对生活质量并未产生任何影响。
欧洲五维健康问卷量表（EQ-5D）结果显示，停用甲状腺激素治疗的患者在体力和日常活动中会出现更多的问题，呈现成较低的效用分值（0.vs0.）见表2。放射碘治疗后，这部分患者的效用分值会持续下降2周，然后开始上升。在SF-36问卷调查量表也呈现这样的变化曲线。超过8个月后，停用甲状腺激素治疗和重组人促甲状腺激素治疗使得平均质量调整生命年（QALY)分别达到0.和0.。在总生存上没有差异的，因此质量调整生命年（QALY)的差异主要表现在效用分值。
资源消耗和成本
两种促甲状腺激素治疗方法接受碘治疗的入院时间和请假时间是相似的，停用甲状腺激素组和重组人促甲状腺激素组分别为2.6天和2.8天，请假时间分别是23天和24天。考虑到碘射线剂量强度的不同，接受低剂量1.1GBq患者的入院时间明显短于接受高剂量3.7GBq剂量强度治疗的患者（2.3天vs3.2天P0.)，但在请假时间上没有差异（22天vs25天)，交通工具方式也没有差异。
每名患者平均的直接费用估计分别为欧元（重组人促甲状腺激素组）和欧元（停用甲状腺激素组）。由于药物价格的因素，重组人促甲状腺激素治疗组每例患者增加了欧元的额外费用。由于更短的住院时间，接受低剂量1.1GBq治疗的患者的平均直接费用低于接受高剂量3.7GBq的患者，分别为欧元和欧元（表3）。
成本效益分析
在随访的8个月期间，重组人促甲状腺激素的治疗对提高患者的质量调整生命年（QALY)更有效，每名患者平均提高0.个QALY，但费用却比停用甲状腺激素组高，见表3。按照每个质量调整生命年50欧元（美元）的标准，重组人促甲状腺激素治疗可以节约成本的概率是47%，如果再考虑直接费用和总费用的因素，节约概率为59%，见图4。当重组人促甲状腺激素的价格再降低30%时，那额外费用会随之减少（直接费用为欧元）。重组人促甲状腺激素治疗节约成本的概率会提升为70%。
碘放射治疗用1.1GBq剂量取代3.7GBq，对质量调整生命年有轻微影响（每名患者平均下降0.质量调整生命年），但治疗费用明显减低。按照每个质量调整生命年50欧元的标准，碘放射治疗剂量的降低可以节约成本的概率为65%，如果再考虑直接费用和总费用的因素，节约概率为77%。
讨论
因为重组人促甲状腺激素治疗可以避免甲状腺功能减退症，因此在SF-36问卷调查量表的所有内容都比停用甲状腺激素治疗更能改善健康相关的生活质量7,8。这种影响是暂时的，碘治疗3个月后就完全改善了。按照目前重组人促甲状腺激素的价格，是不可能达到成本有效50,欧元/QALY的门槛。重组人促甲状腺激素的生物仿制药在将来会降低价格，节约成本。放射性碘剂量的大小对健康相关的生活质量没有影响，低剂量碘治疗有更好的成本效益结果，因为它缩短了住院时间。
重组人促甲状腺激素应用的成本效益分析在文献报道各有不同。在德国的社会背景下，Mernagh等12学者使用马尔可夫模型和寿命的水平线分析，重组人促甲状腺激素治疗费用欧元/QALY可以达到成本效益。这个模式最大的不确定性就是多年以后是否可能继发第二肿瘤的可能。同样的模式在加拿大也有很好的成本效益，增量成本收益比（ICER）为美元/QALY13。本研究设定17周的时间范围，排除了第二原发恶性肿瘤，重点北京白癜风最好的医院北京有哪些好的白癜风医院
