甲状腺癌靶向治疗进展
王波，赵文新
原文转载于《中国实用外科杂志》
，35(06):-
甲状腺癌；靶向治疗；酪氨酸蛋白激酶抑制剂
中图分类号：R6文献标志码：A
基金项目：
福建省中青年卫生骨干人才科研项目（No.-ZQN-ZD-13）；国家卫生部临床重点专科建设项目；福建省临床重点专科建设项目
作者单位：
福建医院，福建福州
通信作者：赵文新
E-mail：ZhaoWX
fjmu.edu.cn大多数甲状腺癌可通过手术、I内放射及促甲状腺激素（TSH）抑制治疗治愈，但对进展期髓样癌，局部晚期放射碘难治性甲状腺癌目前仍缺少有效治疗方法。对于这类病人使用分子靶向药物是近年甲状腺癌治疗的一大进步，并显示出良好的应用前景。部分分子靶向药物已被美国食品药物管理局批准上市，并陆续写入年版美国国家癌症综合网络（NCCN）及美国甲状腺协会（ATA）等的甲状腺癌治疗指南，成为甲状腺癌治疗的第4种途径［1-7］。
1甲状腺癌基因治疗的基础甲状腺癌分子生物学研究进展是靶向治疗的基础，其中与甲状腺癌发病密切相关，较具有代表性的基因主要包括ret基因、ras基因、BRAF基因和VEGF基因等。
ret基因的突变可见于甲状腺髓样癌（MTC）及甲状腺乳头状癌（PTC）。统计表明约95％的遗传性MTC和70％的散发性MTC是由ret基因突变引起。ret基因特异位点的点突变可以增强ret蛋白的转化能力，激发酪氨酸激酶自动磷酸化，诱导甲状腺滤泡旁细胞增生过度以致形成MTC。ret基因断裂与不同异源基因融合，形成融合基因ret/PTC。该类型重排使ret基因的启动子改变，从而激活该基因。根据异源基因的不同，目前至少已鉴定出13种ret/PTC基因，统计表明，在30％～40％的PTC病人可以检测到ret/PTC基因的重排突变，ret/PTC基因重排是PTC最常见的遗传学事件［8］。
ras基因编码产生一种GTP结合蛋白。在甲状腺癌中，ras基因突变产生有活性的转导蛋白，被认为是肿瘤发生的早期重要事件，其中N-ras及H-ras基因突变占10%～20%［9］。
BRAF基因属于RAF基因家族，是ret和ras的下游信号分子，编码B型有丝分裂原激活的蛋白激酶依赖性激酶，参与RAS-RAF-MAPK/ERK途径的信号传导，可持续激活调节细胞的生长和发育，最终导致肿瘤发生。在大约44％的PTC和约24％的甲状腺未分化癌中会发生BRAF基因突变，BRAFVE突变与甲状腺癌TNM分期、侵袭性、淋巴结转移情况等密切相关［10］。
VEGF基因与肿瘤细胞血行转移相关，在90.0%的MTC病人中，VEGF-A、血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）和VEGFR2均呈过表达［11］。
这些基因的点突变、基因转位或基因异常甲基化，激活细胞内RAS/MAPK/ERK及PI3K/Akt信号通路，促进甲状腺癌的发生，这些重要发现为甲状腺癌分子靶向治疗奠定了理论基础，并使科学应用甲状腺癌生物治疗成为可能。
2蛋白酪氨酸激酶抑制剂主要作用靶点随着对肿瘤细胞内的信号转导通路变化的基本过程逐步阐明。以一些细胞信号转导通路中的关键激酶为药物筛选靶点，发现高效、低毒、特异性强的新型靶向药物已成为当今抗肿瘤药物研究的有效途径之一。目前，在抗肿瘤领域中高达75%靶标是蛋白激酶，而目前上市的大部分小分子肿瘤靶向抑制剂均为酪氨酸蛋白激酶抑制剂（TKI）。
年5月，伊马替尼（Imatinib）作为第一个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的TKI，对治疗慢性髓样白血病具有非常好的疗效，它的成功具有里程碑意义，开启了肿瘤分子靶向治疗的新时代。
蛋白酪氨酸激酶可分为受体型和非受体型两种。非受体酪氨酸激酶已经明确与恶性肿瘤的发生发展密切相关主要有SRC、ABL、JAK和FAK家族。受体酪氨酸激酶中与甲状腺肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶分别是如下家族：（1）表皮生长因子受体（EGFR）家族：包括HER1（ErbB1）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和HER4（ErbB4）；（2）胰岛素受体家族成员：包括胰岛素受体（IR）、胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）以及胰岛素相关受体（IRR）；（3）血小板衍化生长因子受体（PDGFR）家族：包括PDGFR-α、PDGFR-β、集落刺激因子1受体（CSF-1R）、干细胞生长因子受体（c-KIT）；（4）血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族：包括VEGFR-1（FLT-1）、VEGFR-2（KDR/FLK1）和VEGFR-3（FLT-4）；（5）成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族：成员有FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4。
肿瘤是一种多因素、多种信号影响的疾病，癌细胞容易对高选择性抑制剂产生耐药性，因此能够阻断多个细胞生长的信号传导通路的多靶点激酶抑制剂往往在临床上取得了更好的治疗效果，成为肿瘤治疗和新药研发的新趋势。目前多数蛋白酪氨酸激酶抑制剂的生物学效应存在部分重叠，为多靶点激酶抑制剂（multi-targetedkinaseinhibitor，MKI）。目前主要药物及作用靶点如表1所示。
3甲状腺癌相关小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂研究进展3.1FDA批准的甲状腺癌治疗药物见表1。
3.1.1凡德他尼（Vandetanib）可抑制RET、EFGFR及EGFR［12］。在一项Ⅱ期研究［13］中，30例MTC病人服用凡德他尼治疗，有20%的病人部分缓解（partialresponse，PR），53%的病人病情稳定（stabledisease，SD）24周，80%的病人血清降钙素水平降至基准线的50%以下，并维持至少4周。随后开展的Ⅲ期临床试验（ZETA）采取随机、双盲法，并设立了安慰剂对照组，共例不可切除的局部晚期MTC或者转移性MTC病人入组［12］。结果显示，凡德他尼组的无进展存活期（progression-freesurvival，PFS）比安慰剂组延长（30个月比19个月），疾病进展的风险较安慰剂组降低了54%（HR=0.46；95%CI0.31~0.69；P0.）；另外，与安慰剂组相比，凡德他尼组的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）45%（P0.0）、疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）（P=0.）、降钙素水平（P0.）、癌胚抗原水平等（P0.）均改善。年FDA批准其用于伴有症状或者进展性MTC病人［14］。由于其存在心脏毒性，凡德他尼需要严格的风险评估与缓解对策（REMS），在开始治疗后的2～4周、8～12周及12周后每3个月动态监测心电图和电解质（钾离子、钙离子和镁离子）水平。因此，NCCN建议仅用于复发及进展性的MTC病人［15］。
常见的不良反应主要包括腹泻、皮疹、恶心、高血压、头痛、QTc间隔时间延长等，这些不良反应通常可通过相应药物或减少凡德他尼剂量控制。其他严重不良反应如多形性室速和心脏猝死已被美国食品药品监督管理局（FDA）列为黑框警示。因此，对于无症状或进展缓慢的MTC仍需要慎重考虑。对于有长QT综合征病人则禁止使用。
QT延长为凡德他尼独有的不良事件，可能与其对表皮生长因子受体（EGFR）独有的抑制作用相关［16］。在上市后的临床评价中，凡德他尼的严重的不良事件再次引起临床北京哪家医院的白癜风专科最好治疗白癜风北京哪家医院好
