来自外院的一例患者
一位67岁的女性，表现出无痛的“脖子上的肿块”
临床检查
实验室：包括TSH，抗Tg抗体正常
颈部超声检查发现右甲状腺3.6cm可疑肿块。3个可疑锁骨上结节，较大者直径2.0厘米
甲状腺肿块和淋巴结的超声引导下穿刺证实为甲状腺乳头状癌
患者进行了全甲状腺切除术，中央、右颈部淋巴结选择性清扫
病理：3.6cm甲状腺乳头状癌发生于甲状腺右叶，有高细胞亚型特征；存在甲状腺外延伸；2/6个中央区淋巴结转移，较大者直径1.6厘米，无结外扩展；3/13个右侧颈部淋巴结转移，较大者直径2厘米，结外扩展阳性
StageT2N1MX;
治疗和随访
接受了毫升的放射性碘治疗，放射性碘全身扫描显示仅颈部摄取，与甲状腺癌残留一致；
6个月随访：TSH0.1mU/L；甲状腺球蛋白24ng/mL
胸部CT扫描显示10个双侧小肺结节，较大者直径1.1厘米
继续观察
在随后3个月时进行的CT颈部和胸部CT扫描发现：多个肺结节增长了1-2mm，以及新增2个明显肺结节，直径8mm
开始Lenvatinib24mgPOQD
就该患者的预后而言，患有碘难治性分化型甲状腺癌的患者10年生存率仅为10％。目前在使用MKI（多激酶抑制剂）治疗的时代，我们尚无更新的数据。但我认为可以肯定地说，从对放射碘难治性DTC（分化型甲状腺癌）进行初步诊断开始到现在，大多数患者的中位生存期均超过5年。
什么是碘难治性PTC（乳头状甲状腺癌）？
我将参考美国甲状腺协会[ATA]指南，作为我在碘难治性疾病的工作基础上使用的定义。概括地说，
1如果患者患有可以在CT扫描或MRI看到的结构性疾病，并且该放射性碘肿瘤没有摄取，那就是碘难治性疾病；
2如果某些结构性疾病吸收了放射性碘，而其他结构性疾病则没有，那么这也是碘难治性疾病；
3转移性或局部区域复发性分化型甲状腺癌患者接受放射性碘，但放射性碘治疗后仍然进展，这些患者也被认为患有碘难治性疾病。
有两种类型对放射性碘治疗没有作用。一个是间变性或未分化甲状腺癌，另一个是甲状腺髓样癌。
碘难治性PTC（乳头状甲状腺癌）初始管理
该患者的高细胞变异型碘难治性PTC（乳头状甲状腺癌）患者的初始治疗是积极监测。基本上在她的初步检查和治疗中发现，尽管她接受了放射性碘的治疗，但她的远处转移并未吸收放射性碘。胸部CT（计算机断层扫描）扫描显示许多小肺结节。她完全没有症状。
要知道的一件事很重要，那就是疾病的发展速度。因此，她在3个月后进行了一次CT重复扫描。对于那些肿瘤负担相对较低的无症状转移性疾病患者，主动监视可以使您了解疾病的进展，是一种非常合理的方法。
但是，她确实在该3个月的时间间隔内有疾病进展，因此，她开始接受lenvatinib治疗。决定继续进行治疗，而不是进行持续的主动监视，这并非总是容易做出的判断。但是，对于渐进性的碘难治性疾病的初始治疗，这是决策过程中非常重要的一部分。
在美国针对这些患者可用的药物方面，我们有2种经FDA批准的多激酶抑制剂。第一个被批准的药物是索拉非尼，并且是在DECISION试验的基础上批准的，该试验是一项比较索拉非尼与安慰剂的无进展生存期主要终点的随机3期试验。被批准的第二种药物是lenvatinib。Lenvatinib在另一项3期随机试验SELECT试验的基础上获得批准，在该试验中，碘难治性疾病进展为入选前14个月的患者被随机分为lenvatinib和安慰剂。
您如何决定先使用哪个？我们没有直接的比较。一般来说，它们是相似的药物。它们都是多激酶抑制剂。它们均抑制VEGF途径以及多种其他激酶。两种药物都有相似的不良反应。看一下我们从这2个试验中获得的活性和功效数据。在DECISION试验中，随机分配给索拉非尼的患者对索拉非尼的总体缓解率为12％。该患者人群的无进展生存期为11个月，而在使用lenvatinib的SELECT试验中，总缓解率为65％，lenvatinib治疗组的无进展生存期为18个月。
总的来说，当我通过这2个不同的3期试验比较时，对于具有更好疗效的lenvatinib，数据似乎确实更强。这是我对大多数碘难治性分化型甲状腺癌患者的首选药物。
碘难治性PTC的一线治疗
NCCN指南指出，对于碘难治性进行性分化甲状腺癌的一线治疗，lenvatinib是首选的MKI[多激酶抑制剂]，作为改善无进展生存期。在DECISION试验中，lenvatinib的无进展生存期改善幅度更大，为14个月，而sorafenib的无进展生存率改善幅度较小。此外，lenvatinib在所有亚型中都有活性，不仅有甲状腺乳头状癌，而且还有滤泡性，Hürthle细胞，甚至分化差的甲状腺癌。中位反应时间超过30个月。
lenvatinib主要副作用是高血压，但高血压同时又是药效学的标志。与那些接受lenvatinib治疗但未发展为高血压的患者相比，接受SELECT试验的患者在lenvatinib上发生了紧急治疗的高血压实际上具有总体生存获益。
如果患有BRAFVE突变的患者，我们应该考虑使用以BRAF突变为目标的疗法，而不是lenvatinib或sorafenib等药物吗？这些BRAF靶向药物未经FDA批准。我们的数据并没有表明BRAF一线治疗优于lenvatinib。对于一线药物（如lenvatinib）进行一线治疗后，我会保留考虑进行参与BRAF靶向治疗的临床试验的想法。
一小部分带有NTRK融合的碘难治性DTC患者，larotrectinib拉罗替尼在该患者人群中被批准。拉罗替尼的活性非常好，耐受性也非常好，这与恩替替尼一样，也是已经被批准的合理治疗方法。
近来，我们已经看到Selpercatinib在RET融合驱动的碘难治性DTC以及其他RET融合或RET突变驱动的甲状腺癌患者中得到了批准。
碘难治性PTC治疗建议
管理碘难治性DTC（分化型甲状腺癌）患者的挑战之一是决定何时开始使用lenvatinib之类的药物进行治疗。在没有开始治疗的情况下随访患者并接受积极监测的情况如何？
早用还是晚用？
我认为患者在出现症状之前不进行任何治疗是错误的。因为出现症状才开始治疗与更早开始治疗相比，前者获益更低。
多病灶vs少病灶？
当患者的疾病负荷较少时，他们的反应会更好，持续更长的时间。这再次表明，如果要得到乐伐替尼更好的治疗效果，我们不一定要等待。
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