目
录
基因组学分子标志物
血清学分子标志物
总结
01
基因组学分子标志物
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一，根据肿瘤的起源不同可分为两大类：大部分(95%)起源于滤泡上皮细胞，剩余3%-5%起源于滤泡旁细胞，又称C细胞。滤泡上皮细胞来源的甲状腺癌又可分为甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺滤泡癌(FTC)、Hürthle细胞癌(HCC)和未分化癌(ATC)。其中，PTC、FTC和HCC合称为分化型甲状腺癌(DTC)。低分化型甲状腺癌(PDTC)因其预后及病理特征与其他类型有所不同，因此又常常被单独归为一类。PTC作为最常见的病理类型，可分为10多种不同的亚型，包括经典亚型(CVPTC)、滤泡亚型(FVPTC)、高细胞亚型(TCV)等。不同类型的甲状腺癌恶性程度不同，治疗方式和预后也大相径庭。由于甲状腺癌的发生、发展与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路及磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT信号等通路的异常活化密切相关，下表总结了不同类型甲状腺癌的基因改变情况。以下就相关基因突变情况进行介绍，以飨读者。
BRAF基因属于RAF基因家族，编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶，是MAPK通路的关键信号分子。BRAF突变绝大部分属于VE突变。BRAF基因突变后会导致蛋白质产物中第位的缬氨酸被谷氨酸替代，将持续性引起BRAF激酶的激活和MAPK通路的活化，使甲状腺细胞不断增殖而产生肿瘤。在PTC中BRAF突变概率很高，特别在CVPTC以及TCV中，BRAF突变可作为区分PTC与FTC的参考分子标志物。BRAF基因的突变，与甲状腺癌的高侵袭性、淋巴结转移及复发率呈相关性。此外，BRAF突变也常与肿瘤的去分化相关，如高分化甲状腺癌向未分化癌转化的过程中，BRAF基因的激活很可能起着重要的作用。同时具有BRAF突变的甲状腺癌，肿瘤常常碘摄取率低，放射性碘治疗效果不佳。
RAS基因家族由K-RAS、H-RAS和N-RAS3个成员组成，分别定位于12、11和1号染色体上，编码位于细胞膜内侧的膜结合型的GTP/GDP结合蛋白，在传递细胞生长分化信号方面(MAPK通路)起重要作用。在滤泡性腺瘤、FTC、PTC、PDTC和ATC中均可发生RAS基因突变，且FTC比DTC更易发生。有研究者认为RAS基因突变可能为甲状腺滤泡癌发生发展的早期事件，即该突变导致疾病的发生，其理论依据源自于不仅在FTC中检出RAS基因突变，也可在滤泡状腺瘤甚至增生型甲状腺结节病变中检到该基因突变。由于RAS基因突变可在所有的甲状腺癌的类型中出现，RAS突变不可单独用在甲状腺结节的良恶性鉴别上，但是在分化程度越低的甲状腺癌中，RAS突变出现的频率越高。所以RAS突变可能用于评判甲状腺癌的侵袭性的参考，或判断一个良性的滤泡肿瘤恶变的危险程度。
原癌基因RET编码的受体蛋白同样命名为RET，为受体型酪氨酸激酶(RTK)的一种。RET磷酸化后，激活下游信号通路，导致RAS/Raf/MAPK，PI3K/AKT及JNK、PLC、Src等信号通路的激活。其中，重排突变(染色体融合)和点突变(在MTC中常见)为RET基因最常见的两种变异形式。
95%的遗传型MTC为RET原癌基因的胚系突变，部分(约50%)散发型MTC中检测到的RET基因突变为体细胞突变。在MEN2A型的遗传型MTC中，RET基因突变主要是影响细胞外富含半胱氨酸的区域，主要集中在10及11号外显子，其中密码子突变最常见；在MEN2B的遗传型MTC中，RET基因突变主要影响细胞内酪氨酸激酶区，其中16外显子密码子突变最常见；而在散发型MTC中，突变位点分布较均衡，其中密码子突变最为常见。散发型MTC的RET基因突变应仅存在于肿瘤组织中(体细胞突变)；对于遗传型MTC家系成员，可以抽取外周血进行家系筛查(胚系突变)。
除点突变外，RET基因还可通过染色体融合/重排方式产生与其他多种基因重组，形成融合基因，例如RET基因的3’端激酶结构域与不同的基因发生融合，形成驱动肿瘤增殖的融合基因。而RET基因5’端与其他基因融合后，表达产物往往具有螺旋卷曲结构域，促进RET受体的二聚化，实现自激活。其中最常见RET基因融合主要发生在DTC中，发生率在7%左右，不同文献报道差异较大。RET基因在正常甲状腺滤泡细胞中没有表达。RET基因重排的结果是导致变异RET受体的持续激活，继而激活MAPK信号通路，并可在转基因鼠中造成甲状腺乳头状癌。发生RET/PTC基因重排的甲状腺乳头状癌患者多为年轻患者，疾病特征典型，淋巴结转移率很高，但临床分期较早。同时RET/PTC重排阳性的乳头状癌患者很少发生向分化不良和未分化癌转化的情况。
端粒酶逆转录酶(telomerasereversetranscriptase,TERT)是端粒酶的催化亚单位，端粒酶活性的主要限制因子。TERT基因启动子突变形成了新的Ets(E-twenty-six)转录因子结合位点，促进了TERT基因的表达，激活了端粒酶，导致端粒不再缩短，在细胞的永生和肿瘤分化中扮演重要角色。TERT启动子突变、BRAF突变均与甲状腺乳头状癌TCV亚型相关，BRAF突变不能判断预后，但TERT启动子突变可明确提示预后不良。TERT启动子突变同时与肿瘤更高侵袭性密切相关，在具有高侵袭性的FTC和PTC中更为多见。TERT启动子突变在ATC中更常发生，在PDTC中常同时伴有BRAF及RAS突变。
TP53基因是一种控制细胞周期启动和细胞凋亡进程的抑癌基因，所编码P53蛋白控制着细胞分裂的启动，在细胞周期、DNA修复以及细胞凋亡起到关键作用。在甲状腺癌中，TP53基因突变主要出现在低分化或未分化的甲状腺癌中(在HCC，PDTC中较为常见，在ATC中更为常见)，极少出现在分化良好的甲状腺癌中。TP53突变是肿瘤去分化的重要因素，可作为鉴别低分化或者未分化甲状腺癌的有效指标，也可以用来评价甲状腺癌的侵袭性，常提示预后不良。
随着近年来对甲状腺癌分子生物学诊断技术的不断发展，甲状腺癌的基因突变检测已逐渐成为常规的检测项目，为甲状腺癌的诊断及临床预后的判断提供了重要的依据。同时，由于MAPK通路过程中的激酶受体及其配体(多为生长因子)在正常细胞向癌细胞的转变过程中发挥了关键的作用，多种能够阻断MAPK通路的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)应运而生，用于晚期甲状腺癌的治疗。其中4个多靶点的小分子TKI已被FDA批准用于甲状腺癌的治疗，包括索拉非尼、仑伐替尼获批用于放射性碘(radioactiveiodine,RAI)难治性DTC；卡博替尼、凡德他尼获批用于MTC的治疗；维莫非尼、达拉菲尼(BRAF抑制剂)可恢复不可切除的、RAI难治的、BRAFVE突变的PTC的RAI摄取能力；司美替尼(MEK1/2抑制剂)，也已被证实可以逆转转移性甲状腺癌的RAI耐药，以下将针对不同的分子靶向药物分别予以介绍。
Sorafenibinlocallyadvancedormetastatic,radioactiveiodine-refractory,differentiatedthyroidcancer:arandomized,double-blind,phase3trial
BroseMS,NuttingCM,JarzabB,etal.TheLancet,,():-
简介：索拉非尼是小分子的多靶点TKI，作用于RAF(包括BRAFVE突变型)，VEGFR,PDGFR,RET,RET/PTC，FDA和国家食品药品监督管理局批准其用于局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌。
研究设计
研究结果
索拉非尼组vs.安慰剂组mPFS为10.8mvs.5.8m(p0.)；HR=0.59(95%CI,0.45-0.76)，两组OS均未达到。
COX回归显示，虽然BRAF突变型，RAS野生型患者PFS获益更多，但因差异无显著性差异，他们并不是预后的影响因素。
不良事件与前期报道一致，主要SAE为：第二肿瘤(4.3%)，呼吸困难(3.4%)，胸腔积液(1.9%)，手足皮肤反应是索拉非尼组治疗暂停/减量的主要原因。
LenvatinibversusPlaceboinRadioiodine-RefractoryThyroidCancer
MartinS,MakotoT,LoriJW,etal;NEnglJMed(7):–
简介：仑伐替尼是小分子的多靶点TKI，作用靶点包括VEGFR-1,2,3，FGFR1-4，PDGFRα，RET，KIT。FDA批准其用于局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌，国内尚未获批DTC适应症。
研究设计
研究结果
PFS的Kaplan–Meier曲线
仑伐替尼组vs.安慰剂组mPFS为18.3mvs.3.6m(p0.)，HR=0.21(95%CI,0.14-0.31)；ORR为64.8%vs.1.5%(p0.)，两组OS均未达到。
亚组分析显示：仑伐替尼与安慰剂相比，在所有预先设定的亚组中(包含年龄、性别、种族或民族、曾接受或未接受TKI抑制剂治疗、地理区域、组织学表型和基线促甲状腺素水平)，PFS都有获益。但BRAF或RAS突变状态不能预测仑伐替尼的治疗获益。
仑伐替尼组vs.安慰剂组，所有级别AE发生率：97.3%vs.59.5%；≥3级AE发生率：75.9%vs.9.9%。其中仑伐替尼组出现6例治疗相关性死亡。
PFS亚组分析森林图
重要的PFS亚组分析结果
仑伐替尼重要治疗相关不良事件
研究讨论
仑伐替尼治疗组mPFS较长，可能与仑伐替尼独特的作用靶点有关。例如抑制包括FGFRs在内的多种酪氨酸激酶受体；安慰剂组mPFS比预期的8个月短，表明这些患者是侵袭性的甲状腺癌，且所有患者在入组时均被证实病情进展。
VandetanibinPatientsWithLocallyAdvancedorMetastaticMedullaryThyroidCancer:ARandomized,Double-BlindPhaseIIITrial
SamuelA.W.,BruceG.R.,RobertF.G.,etal;JClinOncol,:2(30):-
简介：凡德他尼是多靶点TKI，作用靶点包括RET,VEGFR，EGFR，FDA批准其用于局部晚期或转移性甲状腺髓样癌，国内尚未上市。
研究设计
研究结果
凡德他尼组vs.安慰剂组mPFS为30.5m(预估)vs.19.3m(p0.)，HR=0.46(95%CI,0.31-0.69)，OS数据仍不成熟(HR,0.89;95%CI,0.48-1.65)。
PFS的Kaplan–Meier曲线
接受凡德他尼治疗的患者中，超过30%发生了腹泻、皮疹、恶心和高血压等不良事件；导致凡德他尼停止治疗的不良事件中，发生率超过1%的不良事件为虚弱(1.7%)和皮疹(1.3%)。
MT突变阳性患者PFS获益明显，对于阴性或状态未知者，PFS获益没有统计学差异，但由于样本量小，尚不能得出明确结论。
RET和MT突变状态对散发性MTC患者PFS的HR的森林图
CabozantinibinProgressiveMedullaryThyroidCancer
RossellaE.,MartinJ.S.,StefanP.M.,etal;JClinOncol,31(29):-
简介：卡博替尼是多靶点TKI，作用靶点包括MET，VEGFR1,2,3，ROS1，RET，AXL，NTRK，KIT，FDA批准其用于进展性转移性甲状腺髓样癌，国内尚未上市。
研究设计
患者基线：86%的患者为散发性，大约一半的患者明确RET突变阳性，约14%患者明确RET突变阴性，MT为主要突变模式；40%患者接受了前线的系统治疗，其中21%接受了TKI治疗。
研究结果
卡博替尼组vs.安慰剂组mPFS为11.2mvs.4.0m(p0.)，HR=0.28(95%CI,0.19-0.40)；ORR为28%vs.0%，无论RET是否突变，卡博替尼组ORR均类似。
亚组分析显示，患者前线是否接受过TKI治疗、基线时骨转移、遗传性或散发性MTC、RET突变与野生型，卡博替尼组患者都有PFS获益，但RET野生型患者PFS获益无统计学差异。散发性病人中，不论MT突变与否，均可获益，但无MT突变的患者PFS获益无统计学差异。
卡博替尼组vs.安慰剂组3级及以上AE分别为69%vs.33%，卡博替尼组最常见的3级或4级AE为腹泻(15.9%)、手足皮肤反应(12.6%)和疲劳(9.3%)。
亚组分析森林图
研究讨论
相较于凡德他尼，卡博替尼Ⅲ期临床研究中纳入的患者，在过去14个月内均有明确的影像学进展证明。这部分患者疾病恶化快，死亡率高，因此更需要接受治疗；试验中纳入了大量经过TKI治疗失败的病人，这部分患者同样可以获益。
ASCO,Abstract,Posterdiscussion
ActivityandTolerabilityofBLU-,aHighlyPotentandSelectiveRETInhibitor,inPatientswithAdvancedRET-alteredThyroidCancers
Authors：MatthewH.Taylor,JustinF.Gainor,MimiI-NanHu,etal
简介：BLU-(Pralsetinib、普雷西替尼)是一种高选择性靶向RET激酶抑制剂，已向FDA递交申请用于治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌，以及晚期RET突变和RET融合阳性甲状腺癌。
研究设计
研究结果
RET突变型MTC患者的疗效：数据截止时，所有PR患者仍在治疗中，中位DOR未达到，治疗时间最长为15.6个月，总体响应持续时间长。
RET基因融合PTC患者(包括剂量爬坡阶段入组患者)疗效：具有可测量病灶的6名患者中5名PR，一名SD；5名患者治疗时间均大于或等于一年。
BLU-安全性良好，大多数不良反应级别较低且可逆转，无受试者因药物相关毒性而停止治疗。
研究讨论
BLU-治疗响应率高，响应持续时间长。
前线TKI治疗的患者，不同RET突变类型患者均可获得治疗响应。
耐受性好，无药物导致的停药事件发生。
AbstractNo.,PosterSession
Selpercatinib(LOXO-)inPatientswithRET-alteredThyroidCancers
Authors：ManishaH.Shah,EricJ.Sherman,BruceRobinson,etal
简介：LOXO-是一种高选择性RET抑制剂，对已知的致癌RET融合和突变具有活性。年5月被FDA批准用于RET突变的MTC，RET融合的TC和NSCLC。
研究设计
患者基线
研究结果
对于RET突变的甲状腺髓样癌及RET融合的甲状腺癌，Selpercatinib表现出了强大而持久的抗肿瘤活性。
对于多次前线TKI治疗的MTC患者同样有效。
除MT突变外，对VM/L突变的MTC患者也有效。
安全性好，大部分AE为低级别且与治疗无关，停药率低。
接受过凡德他尼/卡博替尼治疗的MTC患者最佳疗效瀑布图
未接受过凡德他尼/卡博替尼治疗的MTC患者最佳疗效瀑布图
RET融合的TC患者最佳疗效瀑布图
DabrafenibandTrametinibTreatmentinPatientsWithLocallyAdvancedorMetastaticBRAFV–MutantAnaplasticThyroidCancer
VivekSubbiah,RobertJ.Kreitman,ZevA.,etal.,JClinOncol,36(1):7-12.
简介：达拉非尼和曲美替尼分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的BRAF和MEK1/2，常联合使用，目前FDA批准的适应症包括：黑色素瘤、小细胞肺癌和甲状腺癌。国内尚未上市。
研究设计
注：三名ATC患者经历了与治疗相关的严重不良事件，包括急性肾损伤和横纹肌溶解症、发热和低钠血症
研究结果
达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF-VE突变的未分化甲状腺癌是第一个被证明具有良好临床疗效的治疗方案，并且耐受性良好。
EfficacyofLarotrectinibinTRKFusion–PositiveCancersinAdultsandChildren
A.Drilon,T.W.Laetsch,S.Kummar,S.G.DuBois,.,etal.,NEnglJMed;:-9.
简介：拉罗替尼是一种强效、口服、选择性原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂。FDA批准用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者。
此研究为多癌种“篮子试验“，共纳入55例患者，其中包含7例甲状腺癌患者
治疗效果
治疗持续时间
研究结果
拉罗替尼治疗青少年和成人NTRK基因融合的复发性甲状腺癌，肿瘤反应率高，包括完全缓解。其治疗反应具有持久性且耐受性良好。
小结
02
血清学标志物
自版《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》以来，专家建议在甲状腺癌的诊疗过程中引入血清学肿瘤标志物检查，将有助于在疾病早期明确甲状腺癌类型，帮助医生选择正确的治疗方式。美国甲状腺学会第三版《甲状腺结节与分化型甲状腺癌(DTC)管理指南》指出，血清标志物检测能更好地提高辅助诊断的敏感性。中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会组织于年发布了《甲状腺癌血清标志物临床应用专家共识》，旨在帮助和推进各相关临床机构及专业人员在甲状腺癌临床诊疗和长期管理方面的规范化建设，合理应用甲状腺癌血清标志物，科学辅助甲状腺癌术前、术后的临床诊断和评估。其中，甲状腺球蛋白(Tg)与降钙素(Ct)因特异性好、敏感性强，分别成为DTC术后监测的重要标志物和甲状腺髓样癌(MTC)筛查的敏感指标。以下就主要血清学标志物做简要介绍。
甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)是甲状腺产生的特异性蛋白，但血清Tg测定对甲状腺疾病病因诊断缺乏特异性。因此，临床上一般不将血清Tg测定用于DTC的术前诊断。但术前血清Tg水平可作为超声和细针穿刺活检(FNA)诊断甲状腺结节的辅助指标，对于预测甲状腺结节是否恶性有很高的价值。DTC患者治疗后的随访阶段，血清Tg变化是判别患者是否存在肿瘤残留或复发的重要指标，可将血清Tg用于监测DTC术后的复发和转移，并结合DTC患者采取的手术方式和甲状腺组织的保留情况进行综合分析。对于已清除全部甲状腺的DTC患者，出现血清Tg异常升高提示疾病有复发或转移的可能，建议进一步检查。对于未完全切除甲状腺的DTC患者，仍然建议术后定期(每6个月)测定血清Tg，如果术后血清Tg水平呈持续升高趋势，应考虑甲状腺组织或肿瘤生长，需结合颈部超声等其他检查进一步评估。
降钙素(Calcitionin，Ct)是一种多肽类激素，其合成和分泌的主要部位是甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)，C细胞所有成熟转录物中约95%是Ct。Ct是诊断和检测MTC既敏感又特异的标志物。MTC患者的Ct浓度显著增加，且表达量与MTC分化程度有关。Ct可用于甲状腺髓样癌的诊断、手术计划、术后管理与预后评估。对甲状腺结节患者进行血清Ct筛查有利于早期诊断MTC。Ct同时可作为术后病灶残留或复发的预测因子，在全部甲状腺切除后，Ct水平持续升高则说明有残余肿瘤组织形成。术后Ct激发试验亦可帮助评估肿瘤切除的彻底性。
半乳糖凝集素3(galectin-3，Gal-3)是由氨基酸末端区和羧基末端糖类识别区组成的多肽，属凝集素蛋白家族成员。Gal-3参与了炎症反应、肿瘤恶性转化，并与多种恶性肿瘤的浸润、转移有关。Gal-3在FTC和PTC中高表达，而在ATC和MTC中不表达或弱表达。Gal-3是甲状腺恶性病变，尤其是辅助诊断乳头状肿瘤和滤泡性肿瘤的强有力指标；Gal-3可以用作FNA的辅助手段。因而Gal-3是DTC辅助诊断的一种可靠肿瘤标志物。
间皮瘤抗原-1(HBME-1)是一种酸性氨基酸多聚糖蛋白，主要成分为透明质酸，由间皮瘤细胞分泌。多项研究表明HBME-1在DTC中呈高表达，而在未分化癌和良性病变中为阴性或低表达。HBME-1是鉴别甲状腺疾病良、恶性病变敏感而准确的标志物，HBME-1和CK19的联合测定可提高诊断甲状腺癌的准确性。HBME-1，CK19和Gal-3联合检测能提高PTC，尤其是滤泡性甲状腺乳头状癌(FVPTC)的正确诊断率。
细胞角蛋白19(cytokerantin-19，CK-19)是上皮细胞分泌的糖蛋白，是构成细胞骨架的一类中间丝状物，表达于正常上皮以及上皮源性原发肿瘤及其转移肿瘤细胞。CK-19在正常甲状腺滤泡中为局限性表达，而在PTC中呈弥漫性强阳性表达。单独作为甲状腺癌的肿瘤标志物的特异性不高，但由于其在甲状腺癌细胞中表达的独特性，因此CK-19联合其他肿瘤标志物做为辅助诊断，其敏感性及特异性得到提高，对甲状腺癌的诊断有很大意义。
基质金属蛋白酶(matrixmetdloproteinases，MMPs)是一个大家族，因其需要Ca、Zn等金属离子作为辅助因子而得名。这些酶及其特殊抑制剂通过促进细胞外基质降解，在肿瘤的进展及转移过程中起着重要作用。现有报道发现MMPs与甲状腺肿瘤转移有一定的关系。
此外，VEGF、hTERT、β-catenin、cathepsin等同样在甲状腺癌的辅助诊断等方面发挥着各自的作用。随着甲状腺癌分子靶向药物的开发与应用，药物疗效与血清学分子标志物的关系仍有待探讨，以下针对典型药物治疗过程中血清标志物的变化做简要介绍。
Sorafenibinlocallyadvancedormetastatic,radioactiveiodine-refractory,differentiatedthyroidcancer:arandomized,double-blind,phase3trial
BroseMS,NuttingCM,JarzabB,etal.TheLancet,,():-
甲状腺球蛋白(Tg)水平变化情况
索拉非尼组患者甲状腺球蛋白(Tg)
水平变化与靶病灶响应的关系
结果与讨论
结果来自于索拉非尼DECISION研究。
在治疗过程中，安慰剂组的中位Tg水平升高，索拉非尼组中位Tg水平最初降低后期基本稳定。
进一步分析索拉非尼组患者Tg水平变化与靶病灶响应之间的关系，发现影像学进展患者的Tg水平上升，疾病稳定患者的Tg水平保持在基线以下，疾病部分缓解患者的Tg水平进一步下降。
对于血清Tg的测定可在多大程度上单独用于疾病监测，研究者认为还有待确定。
Overwhelmingrapidmetabolicandstructuralresponsetoapatinibinradioiodinerefractorydifferentiatedthyroidcancer
LinY,WangC,GaoW,etal.Oncotarget,,8(26):-.
Tg,SUVmax,TTD下降幅度
Tg月均变化
TTD月均变化
结果与讨论
阿帕替尼(mg，qd)治疗RAI难治性DTC患者的小样本研究(N=10)。
治疗2周后Tg下降21%(8名可评价患者)，治疗8周后，血清Tg浓度降低了81.4％。
整体治疗响应明显，治疗4周后平均肿瘤靶病灶直径总和，从44.7±11.0mm减小到29.6±8.0mm(7名可评价患者)，治疗8周后进一步降低至22.8±8.1mm。
总体人群ORR:90%；DCR:%。
入组患者服药8周后，Tg下降最快，SUVmax(18FDG-PET/CT检查，最大标准摄取值)次之，TTD(肿瘤靶病灶直径总和)最后。但未发现Tg水平和SUVmax(8周后)或Tg水平与TTD之间的相关性。Tg有可能成为治疗响应的预测因子，但线性关系不明显。
AbstractNo.,PosterSession
Associationbetweencalcitoninandefficacyofanlotinibinmedullarythyroidcarcinoma:AnanalysisbasedontheALTERtrial
GaoM,ChiY,TangP,etal.JournalofClinicalOncology,,38(15_suppl):-.
研究背景：降钙素(Ct)是甲状腺髓样癌(MTC)最重要的生物标志物，但在MTC的TKI治疗中，其与疗效的关系尚未阐明。ALTER是一项针对不可手术的局部晚期或转移的甲状腺髓样癌患者的随机、双盲、安慰剂对照研究。
主要终点PFS：安罗替尼vs.安慰剂：20.67mvs.11.07m,P=0.；ORR:48.39%
本研究探讨ALTER研究中降钙素与疗效的关系。
研究内容
1.经2周期治疗后患者(安罗替尼组和安慰剂组)降钙素变化百分比与肿瘤靶病灶长径总和变化百分比的关系。
2.安罗替尼组中不同基线降钙素水平(≤或中位值)患者的疗效(生存获益，治疗响应)对比。
3.安罗替尼组患者治疗2周期(6周)后，降钙素下降较多(50%)与下降较少(≤50%)的疗效(生存获益，治疗响应)对比。
患者基线
研究结果
检测了86例患者(安罗替尼组58例，安慰剂组28例)的基线血清Ct水平，结果显示，安罗替尼组和安慰剂组的基线Ct水平无显著差异，分别是.0ng/L和.5ng/L，P=0.。
两个治疗周期后，安罗替尼组的Ct水平下降至.5ng/L(n=50)，而安慰剂组的Ct水平略有升高(.0ng/L，P=0.，n=24)。
降钙素水平与疗效间的关系
安罗替尼组患者第二周期末不同降钙素下降水平患者的mPFS(图A)和mOS(图B)
对于49例有完整评估数据的安罗替尼组患者，在治疗6周后，其Ct水平(x轴)和靶病灶直径和(y轴)的百分比变化趋势大致呈线性关系(y=0.x-0.；r=0.，P=0.，剔除3个异常值)
治疗2周期后Ct水平百分比变化与靶病灶大小百分比变化的关系
x轴：基线至第6周每位患者降钙素百分比变化；
y轴：从基线到第6周每位患者靶病灶长径和的百分比变化；墨蓝色点：安罗替尼组；
橙色点：安慰剂组
安罗替尼组患者的治疗情况游泳图
研究结果
ALTER研究表明，安罗替尼能够快速强效降低MTC患者的血清降钙素水平。
血清降钙素的快速下降反映了肿瘤的缩小，可能与生存获益的提高有关。
降钙素在MTC患者TKI治疗中的预测价值有待进一步阐明。
小结
总结
1、在甲状腺癌临床诊治过程中，基因检测对其诊断的重要性愈发明显，基因突变/融合导致的多种信号通路异常激活在甲状腺癌的发生发展过程中均起到了重要作用。
2、多靶点酪氨酸激酶抑制剂是当前甲状腺癌药物治疗的基石，靶向特定基因突变/融合的单靶点药物也已逐步投入临床应用。
3、Tg、降钙素等血清学生物标志物与甲状腺癌的诊断、治疗及预后有着密切的关系，被广泛应用于辅助诊断和术后监测，是否可成为TKI疗效预测因子仍有待确定。
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正大天晴肿瘤医学部
编译：徐彤、黄晨晨、张佳婧、张倩、张梦梦审校：徐文、刘源、汤湧推荐阅读：势如破竹：安罗替尼18项研究成果即将亮相ESMO！安罗替尼单药治疗小细胞肺癌又添新证据！安罗替尼通过阻断VEGFR2/PI3K/AKT信号通路抗肝内胆管癌的机制研究知识点上新喽！安罗替尼最全电子版文献摘要原文及解读，下载分享秒秒搞定！点击“阅读原文”阅读电子书版预览时标签不可点