CAR-T细胞对实体瘤的疗效一直受挫于特异性靶点的缺乏，但科学家们从未放弃对安全靶点的寻找。
康奈尔大学医学院外科和放射学生物医学工程教授——MoonsooJin的团队年首次在动物模型中证实了，靶向ICAM-1的CAR-T细胞疗法对转移性甲状腺癌具有强有力的治疗效果。
在采访中，Jin教授解读了这个新的靶点ICAM-1。ICAM-1是什么？它为何是一个潜在的安全靶点？
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/与多种癌症发生相关的ICAM-1/
CAR-T对肿瘤细胞杀伤作用主要依赖于对肿瘤相关抗原（TAA）的识别，这些抗原常常过表达在肿瘤细胞表面，但同时在正常组织细胞上也有一定程度的表达。
因此，CAR-T细胞会有一定概率攻击表达TAA的正常细胞，这种现象被称为「脱靶效应」。脱靶效应在实体瘤治疗中非常常见，并导致了严重的毒副作用。
ICAM-1（IntercellularCellAdhesionMolecule-1，细胞间黏附分子-1）又叫做CD54，属于黏附分子中免疫球蛋白超家族（IGSF）中的成员，主要功能是介导细胞间的黏附反应。
它参与了细胞的信号转导与活化、免疫应答、炎症反应等重要生理过程。在正常条件下，ICAM-1在血管内皮细胞上呈低水平表达。
在肿瘤的发生发展的病理过程中，科学家发现ICAM-1也起到了重要的作用。在许多不同的肿瘤，尤其是侵袭性更强的肿瘤，ICAM-1会突出表达，例如，在多发性骨髓瘤、胃部肿瘤、三阴性乳腺癌、甲状腺癌等，均观察到ICAM-1表达水平增加。
/ICAM-1显示出强力肿瘤杀伤效果/
Jin教授团队的试验研究针对的是甲状腺癌，甲状腺癌不同的病理类型临床预后差别很大，低分化和未分化型（anaplasticthyroidcancer，ATC）预后不良。
此前的的研究表明：ICAM-1的表达与甲状腺癌的恶性程度和转移状态，以及甲状腺癌发生的相关基因VEBRAF突变高度相关，这意味着ICAM-1可以作为晚期甲状腺肿瘤的治疗靶点。
ICAM-1过表达与复发的晚期甲状腺癌细胞有关
在体外试验里，研究人员将ICAM-1CAR-T细胞应用于多种恶性和非恶性靶细胞，以研究特异性靶细胞死亡和杀伤肿瘤细胞之外的毒性。在体内试验里，研究人员使用全身转移的ATC鼠模型研究ICAM-1CAR-T的治疗效果。
研究结果表明，ICAM-1CAR-T细胞在体外实验中，对甲状腺乳头状癌和未分化癌细胞系，具有强力的特异性杀伤作用。
有趣的是，尽管某些ATC细胞的ICAM-1表达水平不一，但CAR-T细胞可以诱导ICAM-1表达增加，从而使得所有细胞均变为可靶向细胞！
而在小鼠甲状腺癌模型中，一次注射ICAM-1CAR-T细胞可以产生强力的肿瘤杀伤作用，从而出现长期的肿瘤缓解，显着改善了生存情况。
ICAM-1CAR-T细胞在体外和体内均有效降低肿瘤负荷
因此，在体外及体内实验中均证实了，ICAM-1CAR-T细胞能够大量杀伤这种过表达ICAM-1的未分化癌细胞。
研究人员认为，该试验第一次阐明了在动物模型中，CAR-T细胞治疗对转移性甲状腺癌细胞系和患者来源的未分化癌均具有强有力的治疗效果，改善了预后。
这个研究的结果毫无疑问是振奋人心的，Jin教授在采访中表示：相关的I期临床试验将在未来几周内开展，以验证这种CAR-T细胞在人体内的安全性。
对于此款CAR-T的安全性，Jin教授认为，“此前的试验已经初步证明了我们的疗法是安全的，但我们还必须在患者身上证明，这也是进行I期临床试验的原因，安全性和有效性的数据大约在一年后可以获得。”
/CAR-T与实体瘤的战役仍在打响/
CAR-T疗法在实体肿瘤上面临诸多挑战，除了靶点，还有渗透问题，肿瘤微环境，抑制问题等等，针对这些挑战，科学家们正在想方设法解决。
对此，Jin教授介绍了一些其他科学家的最新进展。例如，使用趋化因子IL-7和IL-12修饰CAR-T细胞，提高CAR-T细胞归巢到肿瘤组织的能力；或者下调PD-1；引入优势阴性TGFβ受体，阻断肿瘤分泌的抑制性细胞因子TGF-β所介导的免疫抑制。
“重要的是，调整CAR-T的亲和力以提高安全性，如果安全性得到改善，那么可以给患者更高的剂量，以获得更好的应答。上述研究大多数已经在临床前阶段，在接下来的几年里，整个行业和学术界将会对CAR-T如何对抗实体瘤有更多的了解。也许五年后，可能会看到一些FDA审批上市的药物”，Jin教授说。
参考文献：
1.CARTTherapyTargetingICAM-1EliminatesAdvancedHumanThyroidTumors.
