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导语甲状腺细针穿刺是判断甲状腺结节良恶性的重要手段。对于初检为良性或标本不满意的无症状甲状腺结节患者，后续是否会发展为恶性？对于细胞学不确定的RAS突变结节，加做分子检测，是否是未来的检查方向？而对于拒绝手术，选择积极监测的甲状腺微小乳头状癌患者，超声测量的准确性和价值究竟如何？本期，我们从Thyroid期刊上再次挑选4篇有关甲状腺良恶性结节的研究，为结节的术前诊断和积极监测提供新的思考。本期关键词：甲状腺结节；甲状腺微小乳头状癌；细针穿刺抽吸；分子检测；积极监测一、基于人群长期随访的大型行甲状腺细针穿刺活检队列题目：Alargethyroidfineneedleaspirationbiopsycohortwithlong-termpopulation-basedfollow-up文章来源：Thyroid.Dec28.影响因子：5.第一作者：DiannaL.Ng作者单位：UniversityofCalifornia,SanFrancisco,DepartmentofPathology；UniversityofCalifornia,SanFrancisco,HelenDillerFamilyComprehensiveCancerCenter；MemorialSloanKetteringCancerCenter,DepartmentofPathology摘译点评：王晓玮背景：以往评估甲状腺细针穿刺活检（FNAB）的研究将恶性风险（ROM）的计算局限于细胞学标本和相应的组织标本，在很大程度上忽视了那些没有立即接受手术患者的临床随访。而且，研究人员在甲状腺FNAB统计分析方面也存在明显的差异。目的：从长期临床随访的患者中获取信息，以更准确地确定患者甲状腺FNAB诊断类别及其ROM。方法：对加州大学旧金山分校年1月1日至年12月31日的甲状腺FNAB病理数据库进行回顾性分析。使用年Bethesda甲状腺细胞病理学报告系统（TBSRTC）进行诊断编码，患者同时符合加州大学旧金山分校癌症登记中心和加州癌症登记中心的要求。既往诊断为甲状腺恶性肿瘤、既往行甲状腺手术或活检部位对侧出现甲状腺恶性肿瘤的患者被排除在外。使用Kaplan-Meier分析数据，并按TBSRTC诊断类别进行分层。Kaplan-Meier曲线用于估计恶性肿瘤的发生率，按FNAB类别分层。使用Cox比例风险模型确定恶性肿瘤的瞬时风险。结果：（1）纳入名患者的初始FNAB。首次甲状腺FNAB后的中位随访时间为13.9年（10.5-18.4年）。在随访期间，名患者确诊为甲状腺恶性肿瘤；（2）根据KaplanMeier曲线得出的估计值表明，无法诊断和良性结节两种类别的恶性风险较低；意义不明的细胞非典型病变（AUS），意义不明确的滤泡性病变（FLUS），AUS/FLUS合并，和滤泡性肿瘤（FN）的恶性风险居中；可疑恶性和恶性两种类别的恶性风险较高；图1-1.不同诊断类别诊断甲状腺恶性肿瘤的估计值
(A)Kaplan-Meier曲线根据甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统(TBSRTC)进行分类；(B)将意义不明的细胞非典型病变（AUS）和意义不明确的滤泡性病变(FLU)分为两类
（3）共检出52/例假阴性病例（3.2％）。除微小乳头状癌外（28例），假阴性率为1.5％（23/）；（4）确诊甲状腺癌的平均时间为3.44年（0.04-13.6年），在随访期间，没有假阴性诊断的患者死于甲状腺癌。结论：具有低风险临床和放射学特征、且最初的活检为良性或标本不满意的无症状甲状腺结节患者，不太可能发展为甲状腺恶性肿瘤，也不太可能死于甲状腺癌。FNAB在检测恶性肿瘤方面非常准确。图1-2.最初活检到诊断为恶性肿瘤的时间（年）点评
甲状腺细针穿刺细胞学检查是术前判定甲状腺结节良恶性的金标准。该项研究进一步证实，FNAB不仅在检测甲状腺乳头状癌方面具有很高的准确性，而且在评估整体恶性肿瘤方面也具有很高的准确性。随着分子检测技术在甲状腺结节诊断和治疗等方面的快速进展，未来仍需要进一步研究超声、TBSRTC、分子检测在评估甲状腺结节方面的作用。二、超声测量甲状腺微小乳头状微癌直径和体积的观察者间再现性题目：Interobserverreproducibilityinsonographicmeasurementofdiameterandvolumeofpapillarythyroidmicrocarinoma文章来源：Thyroid.Jan18.影响因子：5.第一作者：SaeRomChung作者单位：DepartmentofRadiologyandResearchInstituteofRadiology,UniversityofUlsanCollege摘译点评：王晓玮背景：对于低危甲状腺微小乳头状癌（PTMC），积极监测被推荐作为立即手术的替代方案，积极监测中的一个重要问题是超声对肿瘤进展的定义。以往的积极监测研究将肿瘤进展定义为最大直径增大＞3mm或体积增大＞50%。然而，这些定义最大直径和体积改变的标准应该考虑到与PTMC超声测量相关的测量误差。目前，仍缺乏关于PTMC超声测量的观察者间再现性的研究。目的：明确超声测量PTMC最大直径和体积的再现性。方法：回顾性分析年12月至年12月经细针穿刺或粗针活检细胞病理学检查证实的PTMC患者的相关资料。两名观察者使用标准化测量方法独立地对每个结节进行超声测量。每位观察者测量最大左右径、前后径和上下径，使用椭球公式计算结节体积。使用再现性系数（RC）评估最大直径和最大体积时观察者之间的可再现性。组内相关系数（ICC）的Z检验用于比较根据超声特征（例如是否存在微钙化、结节大小和实质异质性）定义的亚组中观察者间的可再现性。该研究中，重复性（repeatability）是指在相同条件下对同一事物进行多次量测所得结果之间的一致性。用标准差表示一致性程度，标准差小表示一致性程度高，标准差大表示一致性程度低。重复性的条件是使用相同的量测仪器、量测程序、量测环境同一位观测者，并在短时间内重复量测。再现性（reproducibility），也称为复现性，是指在改变了量测条件的情况下，对同一事物进行多次不同条件的量测所得结果之间的一致性。用标准差表示一致性程度。标准差小表示一致性程度高，标准差大表示一致性程度低。重复性是指在量测条件保持不变的情况下，连续多次量测所得结果之间的一致性；而再现性则是指在量测条件改变了的情况下，多次量测所得结果之间的一致性。结果：（1）将名患者共个甲状腺结节纳入研究。体积和最大直径测量的RC百分比分别为71.8％（95％置信区间[CI]，65.4-77.9％）和23.7％（95％CI，21.6-26.3％）；表2-1.超声测量甲状腺微小乳头状癌直径和体积的可再现性（2）根据结节位置，大小，是否存在钙化，或实质异质性，ICC值没有显著差异。结论：对于PTMC，最大径相差23.7%，体积相差71.8%，可认为在超声测量误差范围内。此值可用于确定在积极监测期间PTMC的最大直径和体积有意义变化的临界值。点评
PTMC的积极监测已得到了广泛重视。在日本、美国和韩国的研究中，分别推荐最大直径增大＞3mm、尤其是体积增大＞50%作为病情进展的标志，并作为转为手术的指征。但这一推荐是否合理，仍缺乏足够依据。尤其是观察者本身的可重复性、观察者之间的可再现性，可能会影响超声检查的准确性。该研究结果表明，超声测量PTMC，最大径相差接近24%，容积相差接近72%。因此，采用最大直径尤其是体积的变化体现PTMC病情进展，是否有更佳的切点，值得进一步探索。三、在限制性诊断检查策略的人群中甲状腺微小乳头状癌的积极监测题目：Activesurveillanceforpapillarythyroidmicrocarcinomainapopulationwithrestrictivediagnosticwork-upstrategies文章来源：Thyroid.Jan11.影响因子：5.第一作者：Lon?arI作者单位：ErasmusMedicalCenter,,Surgery,DoctorMolewaterplein40,Rotterdam,Netherlands,CA.摘译点评：倪文婧背景：近年来，虽然甲状腺乳头状癌（PTC）的发病率逐渐上升，但是死亡率持续保持稳定。这让临床医师逐渐意识到PTC过度诊断与过度治疗的问题。除了限制对低危结节的过度诊断，如避免不必要的细针穿刺抽吸（FNA）之外，另一种办法就是对确诊为甲状腺微小乳头状癌（PTMC）患者采取积极监测（AS）。既往的AS研究多在PTMC过度诊断比例较高的国家，如日本进行。在限制性采取影像学和FNA等诊断检查的人群中，PTMC的AS价值仍不明确。目的：调查荷兰PTMC患者的人群构成和特征，并在自年以来限制性诊断检查策略的情况下寻找适合AS的潜在人选。方法：这是一项非随机性的回顾性人群研究。从荷兰癌症登记处数据库中选择自年1月至年12月，确诊为PTMC后选择手术的患者，并将其分为三组：（1）术前已有远处转移或淋巴结转移的PTMC；（2）术后病理报告表示PTMC符合手术治疗的其他指征；（3）术前检查提示甲状腺高危结节或确诊为PTMC（Bethesda5类或6类）。仅第三组患者是曾可能接受AS的潜在人选。收集患者临床病理资料，及后续随访和复发情况。本研究中，局灶性复发、初始治疗后出现淋巴结转移和远处转移都属于疾病复发。结果：（1）共纳入名PTMC患者。三组患者的例数（占比）分别为例（14.9%）、例（65.6%）和例（19.5%）；第3组中仅30人符合AS；（2）中位随访68.7月，发现整体淋巴结转移和远处转移的比例分别为19.0%和0.4%。其中，第三组有13.6%（27/）的患者存在淋巴结转移；（3）整体复发率为3.8%。第3组患者在接受初始治疗后，3.5%（7/）的患者出现复发。第1组复发率显著高于第2组和第3组（19.1%vs.0.4%vs.3.5%,p0.）；（4）相比于第1组和第2组，第3组中可能符合AS的肿瘤直径显著更大（6.0mm和5.0mmvs.8.0mm,p0.）。图3-1.-年荷兰PTMC患者情况结论：对甲状腺微小结节的限制性诊断检查策略，导致确诊为PTMC的比例较低，最终符合AS的患者数量较少，且他们的淋巴结转移率较高。在限制性诊断检查甲状腺结节的荷兰，AS附加价值有限。但一旦诊断为PTMC，仍可基于个体情况考虑AS。点评
该研究对于未开展AS的PTMC人群和地区具有借鉴意义。为了避免过度诊断，荷兰等国家和地区限制了对甲状腺结节的超声和细胞学检查，其PTMC的检出率也明显低于韩国、日本和中国。本研究表明，荷兰通过限制过度诊断，一定程度上避免甲状腺结节过度诊断，此时对PTMC进行AS的价值有限。换言之，AS可能是PTMC过度诊断后的代偿手段。但值得注意的是，本研究筛选出可接受AS患者的淋巴结转移比例高于日本Ito教授的AS队列研究。出现这种差异，可能与前期不同的诊断流程、不同的种族特征、不同的检出方法有关。四、RAS突变和细胞学及结果不确定的甲状腺结节分子因素题目：MoleculardeterminantsofthyroidnoduleswithindeterminatecytologyandRASmutations文献来源：Thyroid.Jan;31(1):36-49.影响因子：5.第一作者：Hernandez-PreraJC作者单位：DepartmentofPathology,MoffittCancerCenter,Tampa,Florida,USA.摘译点评：倪文婧背景：在细胞学结果无法确定良恶性的甲状腺结节中，RAS基因家族的突变（H-RAS、K-RAS和N-RAS）最为常见。不幸的是，甲状腺结节的RAS突变，并不能确定为滤泡细胞来源的甲状腺恶性病变，因为这些分子改变存在于多种组织学诊断中，从腺瘤、增生性结节到高危甲状腺癌。因此，甲状腺结节的RAS突变也被认为是不确定的分子结果。目的：在RAS突变的甲状腺结节中，根据不同组织学诊断和临床表现，找到基因表达差异和相关信号通路，确定与恶性相关的关键分子标记物。方法：从Moffitt癌症中心，选择自年至年间确定为RAS突变的甲状腺结节，共计61个。根据组织学诊断和生物学行为，将结节分为五类：非肿瘤性表现（腺瘤/增生结节，AHN）、良性肿瘤（滤泡性腺瘤，FA）、无法确定的恶性肿瘤（具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡型甲状腺肿瘤，NIFTP）、低危恶性肿瘤以及高危恶性肿瘤。采用全癌症通路面板和IO面板（NanoStringTechnologies,Inc.）测定结节的基因表达谱，并从人类癌症基因图谱（TCGA）中分析例分化型甲状腺癌（DTC）和获取到的60例结节标本中，分别评估血管生成素-2（ANGPT2）基因表达和免疫组化情况。结果：（1）N-RAS、H-RAS和K-RAS突变数分别为35例、14例和12例。在N-RAS突变中，有27例为密码子第61位上精氨酸（R）替代谷氨酰胺（Q）；二代测序芯片ThyroSeqV2检测发现有3例结节合并EIF1AX突变，1例结节合并EIF1AX和TERT启动子突变；由miRInform检测出1例RAS突变结节同时伴有RET-PTC1基因融合；（2）参与细胞周期和细胞凋亡的基因（BAX、CCNE2、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、E2F1、GSK3B、NFKB1和PRKAR2A）、PI3K通路（CCNE2、CSF3、GSKB3、NFKB1、PPP2R2C和SGK2）以及基质因子（ANGPT2和DLL4）相关的基因表达与恶性程度均有显著相关性；（3）RAS突变肿瘤平均表达的ANGPT2水平明显比BRAF突变DTC更高（p=0.），但与非RAS/BRAF突变肿瘤之间无统计学差异（p=0.12）；图4-1.不同突变类型下ANGPT2表达的箱线图
注：ANGPT2：血管生成素-2
（4）免疫组化结果显示，从非肿瘤性外观到高危恶性结节，ANGPT2的表达也逐渐呈上升趋势（p0.0）；与周围的甲状腺实质相比，高危恶性结节的ANGPT2的表达明显增加。图4-2.RAS突变结节的形态学变化
注：第一行：苏木精伊红染色载玻片，放大4倍；第二行：苏木精伊红染色载玻片，放大40倍；第三行：ANGPT2免疫组化染色玻片图像
结论：对于RAS突变的甲状腺结节，从AHN进展为广泛侵袭性滤泡癌的过程中，涉及到细胞周期、细胞凋亡和PI3K途径的基因表达有所差异。这些基因或可用作生物标志物，以明确细胞学结果不确定结节的恶性风险。ANGPT2或可作为鉴别良恶性甲状腺结节的血管标记物。点评
如何精准鉴别良恶性甲状腺滤泡性肿瘤，一直是困扰着临床医师的难题。对于细胞学诊断不明确的结节，加做分子检测似乎是不错的选择。RAS突变对于诊断甲状腺癌缺乏诊断价值，该研究通过进一步检测RAS突变结节的相关基因表达，分析和鉴别或可用于区分良恶性的分子标记物。但是，这些标志物的诊断效能（敏感性、特意性、阳性预测值、阴性预测值等）还有待进一步验证。END
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