随着甲状腺癌的研究深入发展，越来越多的机制和靶点被发现，但是基因层面仍有许多未解之谜。年4月22~23日在大连举办的第十届默克中国甲状腺与糖尿病论坛上，来自约翰霍普金斯大学MingzhaoXing教授的「TERT启动子突变开启甲状腺癌基因诊治新时代」演讲，揭示了基因层面甲状腺癌的发病机制及其临床应用价值。
甲状腺癌的传统机制及治疗靶点
既往研究发现，甲状腺癌的发生与MAPK及PI3K/AKT两条通路相关。甲状腺细胞发生BRAFVE等突变后可激活MAPK通路，进而发展成为甲状腺乳头状癌（PTC），之后继续循此通路发展为低分化甲状腺癌（PDTC）；
若甲状腺癌发生RAS、PTEN、PIK3CA等突变，可激活PI3K/AKT通路，进而发展成为甲状腺滤泡状癌（FTC），之后继续循此通路也发展成为PDTC；若甲状腺癌同时发生前述两者的突变，则可依MAPK及PI3K/AKT通路直接发展为PDTC。上述三类原因的PDTC可循MAPK、PI3K/AKT通路进一步发展为未分化甲状腺癌（ATC）。
目前的治疗靶点包括RTK、RAS、BRAFVE、MAPK、PI3K、AKT、mTOR等。
TERT启动子突变与甲状腺肿瘤
端粒酶逆转录酶（TERT）是年由Carol发现的，其通过在染色体的末端加上端粒从而维持染色体的长度及稳定性，这对机体的寿命和各项细胞活动有重要意义。
编码TERT的基因位于5号染色体上，其启动子突变最早在黑色素瘤中发现，CT和CT，分别记为CT和CT。TERT启动子突变后，可上调MAPK、PI3K/AKT通路，加速甲状腺癌的进程。
年MingzhaoXing教授团队的研究表明，在侵袭性甲状腺癌中，TERT启动子突变的发生率很高，尤其是在ATC中，CT和CT的合计突变率为46.3%，其次是PDTC（37.5%），另外在各型PTC（11.7%）、FTC（13.9%）中也存在突变的情况，但是在甲状腺髓样癌（MTC）和甲状腺良性肿瘤中，未发现突变。
年MingzhaoXing教授的进一步研究发现，无论是PTC、FTC、PDTC、ATC，一旦出现TERT启动子突变，CT的占比均高于CT，表明CT突变更常见。同时，CT在PDTC和ATC的发生率最高，分别为33.8%和37.7%；CT在PDTC的发生率最高，为15%。尽管二者的合计突变率在PDTC和ATC中最高，与之前研究相符，但在例甲状腺良性肿瘤患者中出现了1例TERT启动子突变。
其后的研究发现，TERT启动子突变的甲状腺癌，肿瘤直径更大，甲状腺外侵犯更多，更易累及血管，淋巴结转移及远期复发率高。
BRAF突变与TERT启动子突变的关联
多项研究发现，TERT启动子突变的甲状腺癌患者中，BRAFVE突变的比例更高；反过来，BRAFVE突变的甲状腺癌患者中，TERT启动子突变的比例也更高。两类情形均有显著性差异，表明二者存在相关性。
与TERT启动子突变相似，BRAFVE的甲状腺癌患者的临床病理预后较差，包括淋巴结转移、甲状腺外侵犯、血管侵犯、远期复发等，同时还包括更高的晚期率、I治疗抵抗率、死亡率等。
近年的相关研究发现，BRAF突变和TERT启动子突变存在协同效应，与二者中任意单一基因突变相比，PTC相关的死亡率显著增加；二者的同时突变预示着PTC最高的侵袭性、最高的复发率。
因此，在年，MingzhaoXing教授提出了4种基因型的死亡风险排序：BRAFVE+TERT启动子突变仅BRAFVE突变=仅TERT启动子突变二者野生型。
RAS/BRAF突变与TERT启动子突变的关联
类似BRAF与TERT的关系，RAS突变的甲状腺癌患者中，TERT启动子突变的比例更高；TERT启动子突变的甲状腺癌患者中，RAS突变的比例更高，二者具有显著相关性，尤其是在FTC、PDTC、ATC中。
来自癌症基因谱（TCGA）的数据表明，BRAFVE/RAS突变和TERT启动子突变具有协同效应，三者共存时，具有更高的死亡率和复发率。在今年1月的Endocrine-relatedCancer杂志中，MingzhaoXing教授将PTC的不良预后依据6种基因型排序为BRAFVE／RAS+TERT启动子突变仅BRAFVE突变=仅TERT启动子突变仅RAS突变=三者野生型。
BRAF/TERT突变的检测及临床应用
利用细针穿刺抽吸活检（FNAB）早在年就已用于检测甲状腺癌BRAF突变。年MingzhaoXing教授尝试使用FNAB检测甲状腺癌TERT启动子突变，敏感度为90%，特异度为93%。
小结
注：甲状腺结节／肿瘤的分子辅助管理策略
未来临床实践中，将有望基于FNAB依次行细胞学检测、分子检测，最终指导治疗方案（见上图）。
对发现甲状腺结节的患者，首先行FNAB，若判定为良性则在无明显压迫症状的情况下可考虑随访；若考虑为恶性，则可以在手术前进行高特异度、高阳性预测值的分子检测以指导手术；若为意义不明的不典型病变（AUS）、意义不明的滤泡损伤（FLUS）、滤泡性肿瘤（FN）、疑似滤泡性肿瘤（SFN），则推荐用高敏感度、高阴性预测值的分子检测加以区分，根据结果来判断是否需要手术。
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