回顾肾癌十年历程，分享我国实践经验
年8月21日，肾脏肿瘤名家论坛在温州顺利召开。会议特邀第二军医大学校长、医院孙颖浩教授担任大会主席，来自泌尿外科、肿瘤内科等肾癌诊疗领域的专家共聚一堂，共同回顾肾癌靶向治疗十年来的发展历程，介绍当前肾癌诊疗领域现状及今后发展方向并分享我国肾癌诊疗经验。大会主席在致辞中高度肯定了本次大会，为广大肾癌领域临床医师带来精华的学术内容，为促进学术内容交流搭建了良好的平台。现将本次会议精彩内容整理如下，从而更好地提高我国肾癌领域整体的诊疗水平！
孙颖浩教授
李长岭教授
晚期肾癌治疗的十年收获与启示叶定伟教授
医院叶定伟教授的报告由介绍不同肾癌治疗时代下，两例具有相似风险肾癌患者的实际诊疗经历而开始。通过患者药物治疗的历程与预后，证实了肾细胞癌（RCC）是一种血管内皮生长因子（VEGF）驱动的疾病，靶向VEGF信号通路的药物能够使得患者的总生存期（OS）得到显著延长。纵观靶向药物用于RCC治疗的十年时间，RCC患者的临床预后已得到显著改善。
而通过十年来临床实践中对新型治疗药物的使用，也让我国学者积累了以下多个方面较为重要的肾癌治疗用药经验。
药物暴露剂量与疗效的相关性
在药物剂量优化方面，有研究显示增加靶向治疗药物的暴露量，将提高治疗疗效。一项荟萃分析结果表明，难治性转移性肾癌（mRCC）患者接受舒尼替尼治疗，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）数值越大，治疗的缓解率越高；而高AUC组患者较低AUC组患者的至疾病进展时间（TTP）更长，OS获益更多。
对个体化治疗策略进行调整
在临床实践过程中，应及时根据患者的状态和治疗反应制定个体化给药方案。
在RAINBOW等多项来自欧美、日本等地的回顾性多中心研究中均证实，对于耐受性不佳的mRCC患者由舒尼替尼4/2方案转为2/1方案，能够延续临床疗效的优势，同时有效改善患者耐受性及依从性，不良反应可控。
了解毒性反应的预测价值，积极应对处理不良反应
有临床研究显示，高血压等不良反应可用作舒尼替尼充分暴露并发挥疗效的指标。对未缓解且未发生以上不良反应的患者，可考虑增加剂量继续治疗。
临床实践中的经验显示，积极应对治疗的不良反应，可增强患者对治疗的耐受性，使患者获得充分治疗，最大程度地延长无进展生存期（PFS）和OS。但需要注意的是，在积极应对药物不良反应时，不可轻易地停药，以免影响药物治疗的疗效。
如何克服耐药
虽然靶向VEGF给mRCC患者带来获益，但耐药最终将发生。在一线抗VEGF耐药发生后，应按以下方式进行处理。
首先，根据肿瘤耐药机制，一线治疗导致肾癌肿瘤局部缺氧、耐药产生，血管生成再次增加，因此持续的抗血管生成是mRCC治疗的重要策略。其次，药物治疗模式也对患者预后产生影响。循证研究显示，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药后序贯TKI较mTOR抑制剂可延长OS；而TKI-TKI-mTOR抑制剂（TTM）模式较TKI-mTOR抑制剂-TKI（TMT）模式显著延长OS，有数据报告TTM模式为患者带来50.7个月的OS。
有效利用局部疗法
在靶向治疗时代，虽尚无1级循证证据，但一些回顾性研究显示，合理有效地运用减瘤术和转移灶切除术等局部治疗能够增加肾癌患者生存。
中国晚期肾癌治疗十年经验分享魏强教授
医院魏强教授在大会报告中回顾了TKI药物在我国肾癌中的证据及经验。
中国证据：TKI靶向药物治疗疗效应答更佳
随着年美国食品与药物管理局（FDA）正式批准索拉非尼和舒尼替尼用于治疗mRCC，使得肾癌治疗正式进入了分子靶向治疗时代。到目前为止，FDA批准的可用于治疗mRCC的分子靶向药物主要有7种：索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、替西罗莫司、依维莫司、帕唑帕尼和阿昔替尼。国内上市的药物有4种：索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司和阿昔替尼。
目前，TKI靶向药物已在国内深入应用。对比舒尼替尼国内外临床研究数据，PFS分别为14.2个月和11个月、OS分别为30.7个月和26.4个月，显示了TKI靶向药物能为中国患者带来更多的获益。我国开展的Ⅳ期临床研究也显示，舒尼替尼安全性与耐受性良好。
十年之鉴：TKI靶向药物中国应用经验
首先是积极应对不良反应。靶向药物治疗相关不良反应管理是保证临床最佳疗效的关键因素之一，也是疗效的预测指标。通过适当的干预减轻药物不良反应，预防、识别和积极处理是避免因不必要的减量而影响疗效的关键。我国临床医师对不良反应管理的经验日趋丰富，从而使患者生存获益更多。
另一方面就是探索优化给药方案。魏强教医院盛锡楠教授都在报告中介绍了给药方案优化的内容。
在难治性mRCC患者接受舒尼替尼50mg治疗的两项Ⅱ期研究的荟萃分析中已经证实，增加靶向药物暴露量可提高疗效。而靶向药物治疗相关不良反应常出现于治疗两周后，舒尼替尼治疗（50mg，1次/日，4/2方案）开始第14天，血小板减少明显，不良事件常常在第3周出现。面对这样的情况，如何在保证药物暴露剂量疗效的同时，降低患者不良反应？
临床数据显示，给予患者舒尼替尼2/1方案，与4/2方案相比，不良反应发生率较低，且在手足综合征、白细胞减少、腹泻及乏力中两组具有统计学差异。医院开展的一项舒尼替尼2/1方案一线治疗mRCC患者的探索性研究结果显示，其疗效与全球Ⅲ期临床研究相当，客观缓解率分别为45.5%和47%，疾病控制率为72.7%和87%，中位PFS为17.0个月和11个月，中位OS达26.0个月和26.4个月。同时，主要不良反应及其发生率与之前舒尼替尼相关研究类似，但3~4级不良反应发生率明显降低。
由此，在临床实践的摸索中得出结论，增加治疗间歇的次数、同时缩短停药时间，可能会保证同样的剂量强度，并有可能降低不良反应。
展望mRCC治疗下一个十年毕锋教授
医院毕锋教授指出，目前mRCC的药物治疗已经进入靶向治疗的新时代，VEGF靶向治疗已经成为肾癌的标准治疗，能够有效提高患者生存。其中，舒尼替尼在中国的临床实践中仍占据主要地位，对于未经治疗的mRCC患者，舒尼替尼中位PFS为14.2个月，是治疗的优选。此外，持续的抗血管生成治疗的TTM模式具有目前报道的最长OS，达50.7个月。纵观肾癌的诊疗历程，过去十年抗血管生成已经做到很大程度地改善患者生存，那么，在下一个十年还将有哪些突破？
二线治疗新进展：免疫治疗
近年来，肿瘤免疫抑制的机制与认识得到显著提高，肿瘤治疗在程序性死亡受体1（PD-1)PD-1/程序性死亡配体1（PD-L1）通路取得一定的突破。有研究证实，PD-1单抗显著延长了TKI治疗后mRCC患者二、三线治疗的OS。而在PD-1单抗进展后继续给药依然获益。此外，毕锋教授还介绍了几项新药临床研究和一些初步结果，这些药物和策略用于mRCC治疗的前景仍需要进一步地予以探索，克服对抗VEGF治疗耐药的药物也是未来的研发方向。
下一个十年展望，靶向治疗与免疫治疗联用是未来的发展方向
很多进行中或计划中的临床试验有待公布，尤其是PD-1联合TKI相关的研究。也期待多个免疫治疗相关靶点的开发，为肾癌治疗提供新的希望。
探索治疗模式与药物，助力靶向治疗发展
看机制：VEGF信号通路与靶向药物的开发医院何志嵩教授介绍了肾癌发生发展相关的一些信号通路与机制以及相关靶向药物的开发情况。
RCC是一种异质性的疾病，其中肾透明细胞癌最常见。肾癌与VHL基因的功能缺失有关，该基因的功能缺失导致VEGF通路调节异常，使mRCC成为一种富血管肿瘤，而VEGF信号通路在肾癌中又发挥重要作用。
VEGF通过与内皮表面的受体结合在血管生成中起到关键作用。体内有3种VEGF受体（VEGFR），并且每一种都在血管生成中有一定作用，然而其中主要的是VEGFR-2。
VEGFR-2是介导VEGF促血管生成作用的主要受体，与VEGFR-1相比，VEGFR-2的活化对与细胞内血管生成相关的信号转导介质的活化影响更大。
抗VEGFR靶向药物的主要靶标都是VEGFR-2。第一代TKI药物对VEGFR-2选择性较弱，对其他激酶受体也起作用，预期疗效之外的副作用较多。新一代TKI药物阿昔替尼相比第一代抗VEGF药物具有更高的选择性，对目标以外的靶点作用较少，副作用更少。与其他TKI药物相比，阿昔替尼对VEGFR-1，2，3磷酸化抑制的半抑制浓度（IC50）值为TKI类最低，表明其抑制效能最强、疗效更好。增强的治疗窗口使阿昔替尼在降低剂量的情况下不会影响疗效，或在增加剂量的情况下不会增加不良反应。
同时，多项研究证实，对VEGF通路的抑制程度与临床疗效相关，抑制程度越强，反应率越高。
探持续：晚期肾癌持续抗血管生成治疗模式医院李汉忠教授指出，靶向治疗使mRCC的疗效大大提高，数据显示，70%~80%患者对初始TKI治疗有效，但仍有20%~30%患者对初始TKI治疗无应答，在3个月内发生进展。此时，后续治疗策略的选择是提高患者生存获益的关键。
目前，中国患者可以使用的药物主要有TKI和mTOR抑制剂两种不同机制的药物，因此，我们需要考虑序贯治疗哪类药物的疗效更好。多项循证医学证据显示，抗血管生成药物治疗进展后，序贯TKI较序贯mTOR治疗，患者生存获益更多。
究其原因和机制，肾癌与VHL基因的功能缺失有关，该基因的功能缺失导致VEGF通路调节异常，使mRCC成为一种富血管肿瘤。在TKI治疗后进展的mRCC仍有血管持续生成，肿瘤对VEGF信号通路抑制仍具有敏感性，VEGF受体是重要的治疗靶点。而序贯治疗使用VEGF受体抑制剂可持续获益，更支持了TKI没有交叉耐药的假设。
由此我们看出，肾癌的发生和发展高度依赖血管生成，且TKI治疗进展后仍有血管持续生成，肿瘤对VEGF信号通路抑制仍具有敏感性。因此，在肾癌全程治疗中需要持续抗血管生成治疗模式（ContinuousAngiogenesisBlockade，CAB模式）。
近年，持续抗血管生成CAB模式的临床实践中也有很多收获。有研究显示，在既往治疗失败患者中，序贯阿昔替尼治疗具有明显生存优势，AXIS研究中序贯阿昔替尼治疗组患者的OS达20.1个月。目前，晚期肾癌的各大指南推荐的二线治疗也是抗血管生成治疗为主，表明CAB具有较强的临床优势，也将阿昔替尼作为TKI治疗失败的mRCC患者的1类推荐。
此外，SWITCH研究显示TKI-TKI序贯治疗在二线中没有发现不良事件发生率增加，不存在毒性累积。持续抗血管生成CAB模式获得目前报道的最长OS为50.7个月，该数据刷新了mRCC患者生存数据。
论联合：肾癌治疗疗效是否1+1＞2？1靶向-免疫联合疗法，mRCC治疗的未来探索医院周芳坚教授表示，联合用药方案逐渐成为肿瘤治疗趋势，是解决单药耐药问题、改善长期预后的有效措施。
靶向-免疫联合疗法是mRCC治疗的未来发展方向
已有研究表明，免疫治疗能够为化疗耐药肿瘤患者带来长期生存获益。那么在选择其联合治疗药物时，从作用机制看，VEGF表达上调可能会抑制树突状细胞成熟，从而起到免疫抑制作用，而抑制VEGF表达可能会减少调节性T细胞和肿瘤入侵髓源性抑制细胞的数量。因此，VEGF靶向联合抗PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效更好。从疗效特征来看，TKI-免疫联合治疗具有互补作用，TKI药物起效迅速但长期持续缓解比例不多；PD-1抑制剂可持续缓解但作用缓慢，因此二者联合或能够为患者带来早期应答和持续缓解的有利结局。
TKI类药物是靶向-免疫联合疗法的理想选择
目前，已有多项靶向-免疫联合疗法相关的临床研究正在开展当中，期待各项研究结果的发布，为mRCC患者带来更多的治疗选择。
其中新一代TKI药物阿昔替尼药物研究中显示其具有快速降低肿瘤血流，减少血管再生；快速降低血管渗透性，缩小肿瘤体积的作用。体外研究数据也显示，阿昔替尼的效力优于其他VEGF受体抑制剂。具体到阿昔替尼联合PD-1治疗方案，Ⅲ期多中心JAVELINRenal研究临床研究比较了avelumab联合阿昔替尼或舒尼替尼用于晚期局部或转移性RCC患者一线治疗的疗效，另一项研究Ⅰb期确定剂量研究也在开展中，这些研究的结果值得期待。由此，阿昔替尼是靶向-免疫联合疗法的理想药物选择。
2靶向药物与手术的结合中国人民解放军医院陈立军教授围绕靶向药物与手术治疗在肾癌治疗中的相互作用与配合做了相应阐述。
肾癌外科治疗的发展趋势和手术方式选择
肾癌的外科治疗虽然仍以开放手术为基础和标准治疗方式，然而随着国内临床影像、手术器械和手术技术的不断改进，出现以下发展趋势。从开放手术到腹腔镜手术、从根治性肾切除术到保留肾单位手术、从单一手术治疗到多学科综合治疗以及其他可替代外科手术治疗手段如微创手术等。而对于具体术式来讲，生存数据显示，对于M1患者，保留肾单位切除优于根治性切除，可降低肾癌死亡风险51%。
TKI在肾癌新辅助治疗预测预后意义的探索
靶向药物的术前治疗已被越来越多地用于RCC患者的治疗，有助于肿瘤退缩/降期，为手术创造更多机会。研究证明，阿昔替尼术前治疗中的肿瘤退缩率明显更具优势，增加患者的手术治疗机会。在泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCOGU）公布的AXIPAN研究中，阿昔替尼术前治疗可使mRCC从cT2a降至cT1期。
阿昔替尼（5mg，2次/日）方案是临床常用的起始治疗剂量方案，在撤药后36小时内即可手术，无严重不良反应和出血风险，使用较为方便，依从性高。
随后陈立军教授介绍了几个病例实例，进一步佐证了阿昔替尼用于肾癌患者新辅助治疗中的疗效和安全性。
总结本次肾脏肿瘤名家论坛会议中，医院副院长郑军华教授在报告中对其团队各项肾癌临床与基础研究与创新的内容进行总结，对解释肾癌发生发展、提高不同时期肿瘤治疗的效果都起到积极作用。同时大会还包括一些先进的局部治疗手段在肾癌诊疗中应用的经验分享，邀请多位专家围绕多个肾癌诊疗领域的热点话题进行了热烈的讨论，学术内容充实丰富，现场讨论热烈。中医院李长岭教授在大会总结中表示，本次会议回顾了肾癌靶向治疗十年的历程，明确了未来的发展方向，同时多位学者分享了临床实践的经验。也感谢辉瑞公司为学术做出的支持，让更多的学术内容传递给更多的临床医师，从而助力我国肾癌诊疗水平的不断提高。（柏杨整理）赞赏
长按
