《精准医疗病例夹》
至本《精准医疗病例夹》是至本医疗科技推出的肿瘤精准治疗病例分享栏目。
主要目的：
?定期呈现国内外肿瘤精准医疗精品案例
?从分子机制出发，回归临床实践，邀请临床专家点评，系统而全面阐述基因与肿瘤治疗的关系
?为患者临床方案的制定提供参考
特色：紧贴临床的“精准”病例解读，临床专家解析病例治疗细节，肿瘤生物学专家解读基因分子机制。
本期导读
原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织，是高发的，危害极大的恶性肿瘤。原发性肺癌是指肺内的癌肿为原发性，由于肺的各级组织如支气管上皮、支气管腺体、肺泡上皮等发生了异常增生，产生癌变。对于基于BRAF突变的肝癌和肺癌双病灶患者治疗方式的尝试，提示HCC患者使用索拉非尼治疗外，BRAF突变的NSCLC患者使用索拉非尼也是一种新的治疗策略。
张玉宝教授
哈尔滨医院
肝胆胰外科主任医师
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员
中国医师协会肝脏外科医师委员会委员
中国医促会肝脏肿瘤分会常委
中国医促会胰腺神经内分泌肿瘤分会委员
黑龙江省医学会肝胆胰肿瘤分会主任委员
黑龙江省抗癌协会肝癌专业委员会主任委员
黑龙江省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会候任主任委员
一.病例简介
基本信息
性别：男性年龄：74岁
NSCLC骨转移（T2NXM1）和HCC（BCLC分期C），患者有肝硬化，肝功能良好，有II型糖尿病史。
初诊
肺部和肝脏双病灶和骨转移。肺腺癌（TTF-1阳性和P40阴性）、HCC（Edmondson二级）双原发。
第一次治疗
一线吉西他滨单药治疗，2个月后肺部、肝脏病灶均进展。
第二次治疗
索拉非尼（mgbid），20d后减量至mg/d直至进展。2个月后肺部病灶PR和肝部、骨转移病灶SD；6个月后肺部原发灶PR，肺部转移灶CR，肝部SD。用药13个月后肺部和肝部病灶均进展，维持治疗。NGS检测发现肺部病灶发生BRAF基因11号外显子GV突变，肝部病灶无基因突变。
二.病例亮点解读
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1.作为临床专家，临床上您如何确认患者是双原发的？
张玉宝教授：
双原发肿瘤可分别来自同一器官、成对器官、同一系统或不同系统等。双原发肿瘤的标准采用Warren标准：（1）每一个肿瘤组织学必须证实是恶性的（2）每一个肿瘤各具有独特的病理类型（3）必须排除转移或复发。
本案例中通过免疫组化指标，肺部病灶TTF-1阳性，P40阴性判定为原发肺癌，肝部病灶HepPar-1阳性判定为原发Edmondson2级肝细胞肝癌。
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2.请您结合NGS检测结果解释一下为什么索拉非尼对肺癌病灶CR，而肝部病灶SD?
张玉宝教授：
近期的临床研究显示维莫非尼和达拉非尼对BRAF突变的NSCLC患者有效。很少有研究数据显示在NSCLC中BRAF非VE的患者对抗BRAF制剂有效。且有个案报道显示BRAF-GL突变的肺腺癌患者对维莫非尼无效，但BRAF-GR突变的肺腺癌患者对索拉非尼PR,且持续有效时间长达6个月。且有另外一项研究发现一例对索拉非尼有持久疗效的NSCLC患者是由于其具有ARAF突变，可能是索拉非尼的潜在靶点。
本案例是双原发NSCLC和肝癌的患者使用索拉非尼，对肺部病灶有良好响应，而对肝癌病灶无响应，其中基因检测发现肺部病灶BRAF突变，而肝部病灶BRAF为野生型。该病例提示了和病理类型相比，索拉非尼可能对BRAF突变的病灶更有效，当然还需要大型的临床试验进一步验证。
该病例提示将来是否应该对HCC的患者进行基因分型，寻找对索拉非尼有效的优势人群。
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3.对于双原发病灶的患者，经过基因检测两个病灶都有突变的情况下，您如何选择后续用药方案?
张玉宝教授：
现阶段尚无对多原发恶性肿瘤有特殊的治疗方案，几乎所有的文献都支持根据肿瘤部位、病理分期、全身情况选择手术、放化疗为主的根治性治疗方法，术前、术后可辅助放化疗。对于无法手术的双原发病灶患者，首先会建议对双原发病灶均进行基因检测，后续根据患者双病灶基因检测的结果，进行相应的靶向用药治疗，而不只局限于根据病理类型进行靶向用药。
三、分子机制解析
关于本病例中提到的BRAF基因突变，索拉非尼等信息，我们邀请了至本医疗科技医学部的李艳琳进行补充解析。
李艳琳硕士
至本医疗科技医学联络官
中国医科大学分子肿瘤药理学硕士
发表多篇SCI论著
多年肿瘤相关分子检测相关工作经验，
对基因及靶向治疗方面的应用有深刻的了解
1.BRAF基因介绍及在肺癌、肝癌中的突变比例
BRAF基因是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）信号转导通路的关键调节因子，研究表明BRAF基因的持续激活可导致细胞异常增殖和分化，从而形成肿瘤。
BRAF突变常见于恶性黑色素瘤，在肺癌中亦可表达。BRAF与ARAF，CRAF同属RAF家族，在肿瘤发生、发展中起到至关重要的作用。目前已发现40余种BRAF基因突变类型主要位于第11、15外显子，其中约80%为15外显子上第位核苷酸的T突变为A，导致编码的缬氨酸变为谷氨酸，即VE突变。BRAF在HCC中突变的比例是20%。在肺癌中突变比例是0.5%-4.0%。
2.BRAF-GV突变的临床治疗
在NSCLC中抗BRAF药物如维莫非尼和达拉非尼对BRAF-VE的患者有效。但是BRAF-非VE突变的NSCLC患者对抗BRAF药物疗效不多。1例个案报道提示BRAF-GL突变的NSCLC患者对维莫非尼无效。但另一篇个案报道发现BRAF-GL突变的肺腺癌患者用索拉非尼有快速持续缓解6个月。目前尚无针对BRAF突变NSCLC患者使用索拉非尼疗效的研究。一项II期临床试验入组34例无EGFR和KRAS突变的NSCLC患者（BRAF状态未知），使用索拉非尼2例PR和20例SD。因此本案例患者发生BRAF-GV突变，选择使用索拉非尼药物。
3.BRAF抑制剂及其作用机制
目前已经有多种BRAF抑制剂进入临床研究，根据与激酶结合位点的不同，可分为两种：Ⅰ型抑制剂和Ⅱ型抑制剂。
BRAF激酶域存在１个与ATP结合的催化裂口，催化裂口中有一个保守的活化环即DFG（天冬氨酸?苯丙氨酸?甘氨酸）模体，在调节激酶的活性中具有重要的作用，ATP与激酶的活性构象（DFG-in构象）结合，当DFG的构象发生变化时，催化裂口与ATP的结合受阻而形成非活性激酶构象（DFG-out构象）。Ⅰ型抑制剂与激酶的活性构象（DFG-in构象）相结合，包括维莫非尼、达拉非尼Ⅱ型抑制剂与非活性激酶构象相结合（DFG-out构象），包括索拉非尼和瑞戈非尼。维莫非尼和达拉非尼对BRAF-VE有很高的抑制活性，索拉非尼和瑞戈非尼是广谱RAF激酶抑制剂，对BRAF、CRAF、血管内皮生长因子等多种激酶具有抑制作用，缺乏特异性。
4.索拉非尼作用靶点及相关适应症
药物靶点：VRGFR1,VEGFR2,VEGFR3,PDGFRβ,KIT,FLT-3,BRAF,CRAF,RET
FDA批准适应症：1.不能手术切除的肝细胞癌；2.晚期肾细胞癌；3.局部复发或转移、进展、放射性碘治疗难治的分化甲状腺癌
CFDA批准适应症：1.无法手术或远处转移的肝细胞癌；2.不能手术的晚期肾细胞癌
从本案例的检测结果（肺癌病灶BRAF突变，肝部病灶BRFA野生型）和临床疗效来看（肺部病灶CR，肝部病灶SD）来看，提示索拉非尼只对BRAF突变的病灶有效，当然该结论也需要更多临床数据来证实。
本期小结
从此案例可以看出：
1.针对肝肺癌双原发的病例，肺部病灶BRAF突变，而肝部病灶BRAF为野生型。该病例提示了和病理类型相比，索拉非尼可能对BRAF突变的病灶更有效。
2.根据最新的临床研究进展，真实世界数据的研究也许是未来探索肝胆肿瘤精准治疗的一大方向，结合目前的临床实践，靶向联合免疫在这类患者中取得了较好的疗效。
3.在年ASCO上FM公司对例肺癌FFPE样本进行基因组综合检测，并进行肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定（MSI-H）分析，发现将病人按照高低突变负荷分组，观察到显著的PD-1/PD-L1药物疗效差异，越高获益越明显。(JClinOncol34,(suppl;abstr)。此外，在年ESMO上报道了一篇使用例来自三项II期Atezo治疗的组织样本，通过多基因（基因）检测及进行突变负荷分析，结果同样表明，肿瘤突变负荷可做为预测Atezo疗效预测标记物，且可能与PD-L1表达状态无关。(AnnalsofOncology()27(6):15-42)，因此该病例是否可以进行TMB的计算，是否可以选择免疫治疗？这也是值得探索的方向。
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参考文献：
1.AndreaCasadeiGardini,ElisaChiadini,LucaFaloppi,etal.EfficacyofsorafenibinBRAF-mutatednonsmall-celllungcancer(NSCLC)andnoresponseinsynchronousBRAFwildtypehepatocellularcarcinoma:acasereport[J].BMCCancer,,16:-.
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