作为内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近30年来甲状腺癌发病率在世界多个国家和地区呈现持续上升趋势。仅年，全球新增病例数就达56万，其中90%为分化型甲状腺癌（DTC）。
由于自身惰性，加上手术、碘-治疗和甲状腺素替代/抑制等合理处置，DTC多数情况下预后良好。但那些无法手术的局部晚期患者和碘-治疗、促甲状腺激素抑制治疗后病情仍然进展的持续/复发或转移性DTC患者预后仍较差，10年生率低至20%。近日，上海交通医院陈立波教授团队在《Oncologist》发表了一项题为“临床病理特征预测索拉非尼治疗RR-DTC患者疗效和预后的真实世界研究”，翻开了甲状腺癌靶向治疗的新篇章。详情如何？且听陈立波教授为我们详细讲述。
陈立波教授采访视频Q
请您回顾一下甲状腺癌分子靶向治疗技术在国内外的发展历程？
陈立波教授：所谓甲状腺癌分子靶向治疗，是应用药物作用于甲状腺癌细胞的特定蛋白分子，甚至基因片段，致使其特异性死亡的一种“生物导弹”式的系统治疗方法。
其实，甲状腺癌分子靶向治疗可谓历史悠久，最早可以追溯到年开始的基于DTC细胞膜上钠/碘转运体的碘-治疗。以当下眼光来看，碘-在DTC上的诊治一体化堪称精准医学的楷模和分子靶向治疗的典范。我师从朱瑞森教授学习临床核医学就是从甲状腺癌的碘-显像和治疗开始，也自此与甲状腺癌的分子影像和分子靶向治疗结下了不解之缘。
在过去20多年中，随着分子病理学的发展，医学界对肿瘤发病机制的认识达到了新高度。随之开发出一些列抗血管生成药物、激酶抑制剂、单克隆抗体等新型分子靶向药物，进而开启了甲状腺癌，特别是碘-难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）的分子靶向治疗新时代。
我们将时光拉回10年前的年底和年初，我在检索甲状腺癌相关文献时被《JCO》杂志上的两项二期临床研究结果深深地吸引。这两项研究分别来自宾夕法尼亚州立大学和俄亥俄州立大学，二者不约而同地对索拉非尼治疗RR-DTC的疗效和安全性给予了一致性肯定。在当时无计可施的困境下，这无疑是“山穷水尽”之际迎来了“柳暗花明”。在导师朱瑞森教授的认可下，我们针对上述二期临床研究中存在的问题，对索拉非尼治疗RR-DTC的方法学进行了改良并随即开启了谨慎的临床应用和严密的临床观察。果然，良好的疗效和安全性为患者带来了生机，也给迷茫中的团队昭示了新的攻关方向。随后，我们的病例和经验不断积累，团队信心也深受其疗效和安全性的鼓舞，分别于、和年连续在美国甲状腺学会官方杂志《Thyroid》上发表三篇论文，及时分享了团队采用索拉非尼治疗RR-DTC的独到临床经验。
以年美国FDA率先批准索拉非尼治疗进展性RR-DTC的指征为标志，这一靶向BRAF、VEGFR1-2和RET的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）成为全球首个获批上市用于治疗进展性RR-DTC的分子靶向药物。随后EMA和CFDA分别于、年批准了该指征。目前，索拉非尼是中国第一，也是唯一获批该指征的TKI，获得了年CSCO指南的1级推荐。
Q
近日，您率领的临床和科研团队在肿瘤学经典杂志《Oncologist》上发表了一项最新成果，请您分享这项基于临床工作的真实世界研究成果。
陈立波教授：“临床病理特征预测索拉非尼治疗RR-DTC患者的疗效和预后”是一项由上海交通医院核医学科单中心完成的真实世界研究，相关论文刚刚正式发表在《Oncologist》第25卷第4期第-页，我作为通讯作者，在此与大家分享相关研究成果。
一、背景和目的
回顾过去10余年，包括二期、三期临床试验在内的索拉非尼相关临床研究所纳入的研究对象仅为ECOG体能评分小于等于2的患者，对于ECOG体能评分大于2的持续/复发或转移性DTC患者疗效和安全性不得而知。此外，不同研究研究间客观反应率（ORR，12%-31%）和无进展生存（PFS，9-24个月）差异很大，且不能满足临床预期。此外，由于观察时间的相对不足，报道总生存（OS）的研究非常有限，TKI对患者预后影响的全貌尚不清楚。
为此，课题组专门开展了这项前瞻性、单中心、真实世界研究，评价临床病理特征在预测索拉非尼治疗进展性RR-DTC患者疗效和预后中的价值，以期进一步优化该分子靶向药物的适应证并改善此类患者的临床结局。
二、主要方法
1.患者纳入：该研究连续纳入了年8月至年10月接受索拉非尼治疗的进展性RR-DTC患者。
2.干预措施：口服起始剂量为mgbid的索拉非尼。依据CTCAE3.0评判毒副反应，并进行对症处理、索拉非尼减量或终止治疗；疾病出现进展或患者要求终止时予以停药。
3.疗效评价：治疗启动后，每4-8周随访症状、血清学指标；每8-12周进行一次影像学评价，解剖学疗效评价标准为RECIST1.1。血清学疗效评价标准分为如下三种：1、有效（甲状腺球蛋白[Tg]下降超过25%）；2、稳定（Tg的变化在正负25%之间）；3、无效（Tg升高超过25%）。
三、主要结果
1.基线特征：研究纳入的共72例患者的中位年龄为57岁（范围为18-79岁）。PDTC患者占12.5％。RR-DTC转移最常累及的器官为肺（89％）和骨骼（32％）。从诊断DTC到服用索拉非尼之间的中位间隔时间为6.5年。ECOG评分大于2者占18%。
2.疗效和安全性：没有患者获得完全缓解（CR），部分缓解率（PR）/ORR为22%，疾病控制率（DCR）为73%，中位PFS（mPFS）为18个月，中位OS（mOS）为29个月。最常见的不良反应为手足皮肤反应（HFS，43%）。仅约20%的患者因不良反应调整药物用法（15％患者减量，4％患者中断，1例患者终止）。没有患者死于不良反应。
3.临床病理特征的预测价值：出现HFS是较好DCR和ORR的独立预测因子，病灶曾经摄取碘-是较好ORR的独立预测因子。WDTC、无骨转移以及生化反应有效/稳定是更长mPFS的独立预后因子；ECOG体能评分≤2、无骨转移和生化有效/稳定是取得更长mOS的独立预后因子。
四、临床价值
1.应及时启用分子靶向治疗。虽然针对何时启动TKI的随机对照临床试验结果尚未揭示，但本研究发现纳入了治疗启动时机较晚ECOG体能评分已经大于2的患者（其mOS仅为7个月）后得到的所有患者的mOS只有29个月，明显短于Schneider等报道的35个月。由此可见，等到患者出现明显症状、体能变差时才启动分子靶向治疗可能会降低患者的生存获益。
2.单纯肺转移患者可能是索拉非尼治疗RR-DTC的最佳适应人群。此类患者的mPFS可达40个月，而观察期内mOS尚未达到。该结果与其他研究者的发现以及我们课题组的既往研究结果是一致的。
3.早期反应对治疗反应乃至生存获益具有重要提示。索拉非尼治疗后HFS的出现预示较好的治疗反应，而治疗后生化无效（Tg上升超过25%）则提示患者预后极差（mOS为4个月）。
4.本治疗方案有效地平衡了中国RR-DTC患者索拉非尼的疗效与安全性，总体疗效和安全性全面超越三期临床研究结果。DCR（73%vs.54%）,ORR（22%vs.12%）和mPFS（18个月vs.11个月）。同时，3-4级不良反应发生率和药物用法调整的发生率均显著低于既往mgbid的用药方案。
5.骨转移患者单纯接受索拉非尼治疗疗效不佳。本研究揭示骨转移为RR-DTC患者预后不良的独立预测因子（mPFS为7个月，mOS为10个月）。既往研究已经表明，增加索拉非尼剂量（mgbid,mgbid）也不能提升骨转移性RR-DTC的治疗疗效。因此，建议此类患者积极尝试更多的治疗模式。
五、不足之处
1.由于10年前在研究开始前的设计上考虑不周，部分临床病理特征（如基因突变、18FGD-PET结果等）未被本研究涵盖和报告；
2.具有某些临床病理特征（局部晚期、低分化、生化无效）的患者数量有限，可能会影响到统计学效能；
3.部分临床病理特征的患者（仅有肺转移、无骨转移、疾病控制）的mOS尚未达到，更长时间的观察依然需要。
六、研究特点
1、性质上，这是全球首个真正意义上的真实世界研究，区别于既往的临床试验及其延伸分析。特别是包含了ECOG体能评分大于2的患者，从而更能代表临床工作的实际情形。
2、方法上，本研究中索拉非尼起始用法为mgbid，与既往报道的mgbid具有显著区别。本方法在保证良好疗效的同时，显著降低毒副反应的发生率及其严重程度，提高了患者的依从性，也显著降低了医疗支出。
3、结果上，这项历时10年的前瞻性研究得到了mOS这个重要研究终点，让我们对索拉非尼治疗RR-DTC的结局全貌有了更为清晰的认识。
Q
作为中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会执行副主委和行业资深专家，您认为未来甲状腺癌的研究方向是怎样的？
陈立波教授：甲状腺癌未来的研究将和临床诊疗技术的进步携手并肩，也将受到基础研究和临床转化研究的推波助澜。总体趋势是研究引领和推动临床工作朝着精准化、规范化方向前迈进，而针对技术本身的优化和临床指征的优化是实现甲状腺癌临床诊疗精准化和规范化的必由之路。
未来，我们将会在分子病理诊断、生化诊断、影像诊断等技术上迈开坚实步伐。进一步评价包括超声引导下消融在内的新的治疗模式，以期在微灶癌的处置上以最小的代价换来最大获益的研究值得更加广泛开展。在包括腔镜在内的手术指征和技术优化上还会作出更大胆的探索。就甲状腺癌传统靶向治疗——碘-治疗而言，指征和方法学优化依然在路上。在包括激酶抑制剂在内的新型靶向治疗方面，针对更多药物和疗法的临床试验将会陆续开展并逐步报道其结果，临床医生在处理局部晚期和转移性甲状腺癌患者时将有更多更好的选择。
最后，我们也应清醒地看到，由于甲状腺癌具有较为惰性的生物学特性，国内开展临床研究的土壤还比较贫瘠，前瞻性、大样本、随机对照、长期随访的高质量研究存在较大的难度。因此，“十几年甚至几十年磨一剑”的临床研究弥足珍贵。我们应该向同道们多学习，瞄准需求，从长计议，精心设计，踏实稳健地走好研究工作的每一步。我希望大家携手并肩，精诚合作，在现有指南的指导下将临床工作做到规范化的同时，结合自身单位的实际状况开展切实可行的科研工作，甚至要考虑为我们的下级医生留下宝贵资料。这样，才能不断向全球推出甲状腺癌诊治方面的中国经验，持续在国际甲状腺学界发出中国好声音，最终为全世界甲状腺癌患者带去更多来自中国研究者的福音。
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