秘笈1.诊断和决策秘法篇：什么情况下PTMC患者要立即手术？”
秘笈2.AS决定性因素篇：什么影响了PTMC成人患者AS决策？
秘笈3.随访和监控策略篇：如何做好PTMC实战管理策略?
正文：
甲状腺微小乳头状癌（PTMC）是指肿瘤最大直径≤1.0cm的甲状腺癌（PTC），在过去，其治疗一直秉承PTC的治疗原则，即以手术治疗为主并辅以I-治疗和TSH抑制治疗。近年来，甲状腺癌的发病率在全球范围内迅速上升，其中以小乳头状甲状腺癌(PTCs)的增长为主，其原因与广泛采用影像学检查密不可分。由于甲状腺癌死亡率一直比较稳定，对小型PTCs的过度诊断和治疗，成为了当今医学界的热点话题。
鉴于日本Kuma医院在低危PTMC患者中进行的一系列观察研究。结果显示，PTMC临床预后良好，肿瘤进展与淋巴转移率均较低。低风险PTMC的积极监测(AS)临床试验报告也普遍显示了良好结果。日本内分泌外科协会（JAES）将低风险PTMC的管理策略纳入《年甲状腺结节临床治疗指南》。年，美国甲状腺学会（ATA）在甲状腺癌指南推荐，“PTMC可暂不手术，但须积极监测“。
积极监测已逐渐在世界范围内被广泛采纳，如何管理低风险甲状腺微小乳头状癌患者已成为一个重要的临床问题。鉴于ATA未针对PTMC给出具体的筛查方案和随访流程，也并不是所有的PTMC都适合AS，大多数医生在临床应用低风险PTMC的AS时，仍然有许多顾虑。那么AS的适应症是什么？该如何做好PTMC的AS决策和管理？
年11月，一篇JAES的专家共识声明——《成人低风险甲状腺微小乳头状癌的积极监测适应症和策略》发表并解答了以上困惑。专家观点，一睹为快吧！
诊断和决策秘法篇：AS的适应症和PTMC立即手术的指征是什么？
首先需要明确的是，并不是所有的微小癌都是低危癌，因此并非PTMC都可以观察。临床中可以选择观察的PTMC指的是没有转移的、低危的PTMC。Ito的观察研究中，低危PTMC需要符合以下条件：
☆肿瘤不靠近气管或喉返神经
☆无临床发现的淋巴结转移
☆非高恶性程度的乳头状癌亚型
☆患者知情同意
然而，一旦发现PTMCs高危特征应立即手术（如LNM、远端转移，并侵犯邻近器官，特别是气管和RLN），术后应给予放射性碘治疗。PTMC需立即手术指征，如下图所示：
诊断和决策秘法篇：评估ETE和LNM
大部分医患仍对低危PTMC的AS比较犹豫。肿瘤对患者的威胁主要来自于两方面：一是局部的侵犯，二是转移（包括局部及远处转移）。经过筛选、拟观察的PTMC，若肿瘤小、不位于重要结构旁，在严密地观察下可不必担心局部侵犯的威胁。当患者病情进展再行转化手术，且只需切除部分肌肉，因此不会影响患者生活质量(QoL)。像这种微小的被膜外侵犯，对患者病情预后影响极其微小。实际上主要的担心来自于转移的问题。JAES专家根据肿瘤的位置，结合转移情况，达成以下PTMC治疗策略共识：
根据Kuma医院的研究显示，肿瘤和气管之间若有钝角，会导致很高的肿瘤浸润风险(如图1所示)。若在肿瘤和RLN路径间的甲状腺组织无正常边缘轮廓，则RLN有被侵袭的危险(如图2所示)。
图1：肿瘤和气管之间的角度——（A）钝角；（B）近乎直角；(C)锐角；（L）左侧;（R）右侧。
图2：在肿瘤和RLN路径之间有正常甲状腺组织边缘（A）和非正常甲状腺组织边缘（B）。右侧的RLN路径比左边的倾斜。因此，肿瘤位置远离气管、食管，但是背侧仍有侵袭RLN的危险。（L）左侧；（R）右侧；（RLN）喉返神经。
以下是这份报告的结果：
☆0个PTMCs7mm未见浸润气管或RLN；
☆51个PTMCs中，12个PTMCs(24%)≥7mm，肿瘤与气管呈钝角，需要刮除软骨或切除完整的气管层；
☆98个PTMCs中，9个PTMCs(9%)≥7mm，在肿瘤和RLN路径间，甲状腺组织无正常边缘轮廓，需要行刮除术，部分层切，或行切除手术并重建RLN。
US通常用于评估LNM。当怀疑侧室有LNM时，推荐FNAC测定甲状腺球蛋白。淋巴结肿胀一般见于慢性甲状腺炎，但也有例外情况。据Ito研究表明，位于甲状腺上极的PTMC，可有为临床或病理侧位的LNM。Jeon等人研究表明，年龄50岁，男性，肿瘤钙化，以上这4点都是横向LNM的危险因素。但由于缺乏更多有力证据，以上这些因素对成人PTMC患者的AS决策基本无影响。
JAES专家划重点了：ETE和LNM应该用US评估，必要时可用CT评估。在评估气管和RLN的肿瘤浸润时，应特别注意肿瘤表面和气管形成的角度，以及肿瘤和RLN路径之间的甲状腺组织边缘是否正常。
诊断和决策秘法篇：胸部CT评价远处转移
众多证据显示：低风险PTMC远处转移的发生率极低。我们再来看看，在AS期间发生远处转移的情况如何？Sugitan等人报道在位患者中，均未出现远处转移(平均随访60个月)。在Ito的例PTMC研究中，同样未发现任何远处转移(平均随访60个月)。事实证明，在AS期间，远处转移发生率也很低。
JAES专家认为做CT检查可能弊大于利。根据Sugitani等人报道，例T1aN0PTMC患者在手术治疗后，均无人出现远处转移或远处复发，对名T1aN0患者随访，也无人有远处转移。Choi在例低风险PTMC观察研究中显示，无人符合斯隆凯特琳癌症纪念中心(MSKCC)的远处转移适应证。Reinke等人在例PTMCs中发现了有6例(0.7%)有转移，而在例T1aN0型PTMCs中，无远处转移发生。此外，Kawano等人连续研究了例接受术前常规胸部CT检查的低风险PTMC患者，结果表明这些患者的胸部CT均显示无转移病灶。
JAES专家划重点了：在AS初期不推荐用胸部CT评估。若患者病情进展，可考虑使用CT。
AS的决定性因素篇：年龄
老年PTMC患者的病情进展发生率较低，专家推荐AS。以下研究证据都充分证明了专家观点。来自kuma医院的一项观察研究纳入例低风险PTMCs病例，观察患者10年的疾病进展概率(即肿瘤直径增大到≥12mm或出现LNM)。观察结果表明，患者年龄≥60岁，疾病进展率为2.5%，40-59岁和＜40的患者，疾病进展率分别是4.9%和22.5%。根据多变量分析结果显示，年轻患者(≤40岁)是影响PTMC病情进展的危险因素(OR=4.；95%，[CI2.-8.];p0.)。Miyauchi对患者终身病情进展的发生概率做了研究，结果显示：20岁（48.6%），30岁（25.3%），40岁（20.9%），50岁（10.3%），60岁（8.2%），70岁（3.5%）。
JAES专家划重点了：低风险PTMC的老年患者是AS的理想候选人。虽然年轻患者的病情有进一步发展的可能，但是这些患者也可选择AS。因为进行AS术后效果较好，20多岁的患者病情进展的终生概率也小于50%。
AS的决定性因素篇：肿瘤多样性
专家推荐：PTMC伴随多发病变的患者可以选择AS。自年kuma医院首次报告以来，多发性病变不被纳入AS的排除标准里。Ito等在年的报告中没有发现多发性和单发患者PTMC增大几率的明显差异，多基因性与无病生存率(DFS)之间无重要关联。年，他们对在AS期的例患者，进行PTMC疾病进展的多因素分析，此研究再次证实了：肿瘤的多样性不是病情进展（肿瘤增大≥3mm或出现LNM）的危险因素，不应该成为AS的禁忌症。
JAES专家划重点了：目前暂无证据表明肿瘤的多样性与肿瘤增大和出现LNM有关。因此，PTMC伴随多发病变的患者可以选择AS。
AS的决定性因素篇：家族病史
除家族性患者建议行甲状腺切除术外，家族性患者的治疗策略应与散发性患者一致。这是因为Uchino等回顾性分析了个分化型甲状腺癌(DTC)手术病例，其中例(4.0%)为家族性DTC。这些病例更有可能是多发性的，且会在残留甲状腺上复发，DFS率均低于散发性DTC。然而，在家族性DTC的散发性DTC结果对比中，远端复发率和总生存率无差异。
Lupoli的研究显示，家族性病例更容易出现双叶病变，临床LNM阳性以及复发。然而，在Ito的研究中，家族性对比散发性DTC，两者增大和出现LNM的概率几乎无差异。这进一步说明，在PTMC的治疗中，要充分考虑家族史，但家族病史不应成为AS的禁忌症。
JAES专家划重点了：有PTC家族史的PTMC患者可以AS。
AS的决定性因素篇：对生育的渴望
在适当的管理和积极监测下，妊娠期DTCs表现出良好的结果，患者可以安全分娩婴儿。
JAES专家推荐：想要生育的低风险PTMC患者，可以选择AS。
AS的决定性因素篇：钙化
研究表明钙化与PTMCs的增大有关。钙化程度与患者年龄有极大的关系，其中，粗钙化肿瘤变大的可能性较小。尽管，低危PTMC伴弱钙化的患者比结节强钙化的患者更容易发生病情进展，但是随着时间的推移，钙化程度会逐渐增强。无论患者是否钙化，都无充分证据将AS从他们的治疗策略中移除。
JAES专家推荐：PTMC患者伴有不同类型和程度的钙化，不能排除AS作为治疗策略。
AS的决定性因素篇：血管分布
虽然肿瘤血管分布丰富较血管分布稀少的，肿瘤变大风险更高，但低风险PTMCs患者的血管密度随着时间的推移而降低，无充分证据可将PTMCs血管丰富度纳入AS的排除标准中去。
JAES专家划重点：血管的丰富度不能成为排除AS的关键因素。
AS的决定性因素篇：Graves病与良性结节
目前尚无Graves病对AS下的PTMCs的影响相关研究。PTC伴Graves病的术后预后结果之间也存在较大差异。Graves病的共存情况对PTMCs生物学行为的影响也尚不清楚。但无证据显示这类情况的患者要被排除在AS候选人之外。
其次，对于同时存在的良性结节，虽然将来可能会因为结节增大而进行手术，但良性结节的PTMCs患者不能选择AS管理，也缺乏有力证据。
JAES专家划重点：有Graves病或良性结节的PTM的患者，可用AS治疗策略。医生应根据患者并存疾病的手术指征确定PTMC管理策略。
随访和监控策略篇：定期随访检查
定期随访检查是极其重要的。因为避免了少数PTMCs在As下有病情进展（即肿瘤增大或发生LNM），而忽视了需要手术的情况。下图总结了AS期间的手术适应证。
随访和监控策略篇：合适的检查时间间隔
尽管有关US检查的最佳间隔时间的比较研究，大多都是前瞻性研究，且尚无文章发表。专家推荐随访频率为，每六个月或一年检查一次。日本的AS前瞻性研究中显示，在AS初期US检查频率是1年2次，之后，每年至少一次。有经验的医生会评估肿瘤大小，是否有新甲状腺的病变，以及有无LNM。但也有一些文献建议每年检查1~2次，或在AS初期的2年之内，每间隔半年检查一次。之后如病情无变化，则每1-2年检查一次。那么是否可以延长检查的时间间隔，例如每2-3年检查一次呢？答案是否定的，因为目前无任何证据支持。
JAES专家划重点：专家的推荐对PTMCs进行US评估频率为，AS初期的1-2年内，每半年检查一次。如果没有发现疾病进展，则每年检查一次。
随访和监控策略篇：肿瘤增大的定义及手术时机
评价肿瘤生长应采用最大直径法，在US检查下增大≥3mm表示扩大。因为肿瘤的体积测量很大程度上取决于观察者的情况。由于US检测是一种二维技术，用这种方式推测肿瘤体积有诸多潜在缺陷。因此，采用最大直径的评估方法是较为实用而简单的。
对于适当的手术时机推荐，当PTMC最大直径超过10mm时，手术反而不是必须的选择。Miyauchi等对AS下例PTMCs的肿瘤体积进行了动力学分析，发现只有3%表现出较快增长(翻倍率0.5/年)，17%甚至萎缩(0.1/年)，且结节增大的发生率随年龄而减少[55]。JAES专家建议，若在这种情况下进行持续积极监测，要充分考虑到肿瘤的位置(侵袭RLN和气管的可能性)，生长速度，以及病人的偏好。
JAES专家划重点：评价肿瘤生长应采用最大直径法，在US检查下增大≥3mm表示扩大。当PTMC最大直径超过10mm时，手术反而不是必须的选择。
随访和监控策略篇：在AS期间是否应该进行TSH抑制治疗?
目前无充分证据表明，在AS期间，低风险PTMC急性肾衰患者中，应用TSH抑制治疗是有效的。若进行TSH抑制治疗，建议将TSH水平保持在最低正常水平。根据Kim研究表明，高TSH水平是PTMC增大的影响因素，当TSH2.50mIU/L的低危PTMC患者的无进展生存率要比其他对照组情况更糟糕。JAES专家表明不能排除高TSH水平会影响低风险PTMC的疾病进展的发生，但至少目前无法得出TSH抑制疗法对患者有益的结论。积极使用TSH抑制疗法可能会对心脏或骨骼产生有不良影响，对老年患者的危害尤甚。保持TSH较低的正常水平，可以避免过度刺激，对PTMCs可能增大的年轻患者来说，不失为一种较好的治疗策略。
JAES专家划重点：目前无充分证据表明，在AS期间，低风险PTMC急性肾衰患者中，应用TSH抑制治疗是有效果的。
随访和监控策略篇：什么时候可以停止AS?
低风险PTMC进展的发生率随着年龄增加而降低。如果PTMCs的老年患者病情进展，其预后可能不好。但是没有证据表明，多长时间以后可以停止AS。因此JAES专家建议，在整个患者的整个生命周期内，都应做好AS的工作。
JAES专家划重点：在患者的整个生命周期内，都应做好AS的工作。
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参考文献：
Ito.etl,“IndicationsandStrategyforActiveSurveillanceofAdultLow-RiskPapillaryThyroidMicrocarcinoma:ConsensusStatementsfromtheJapanAssociationofEndocrineSurgeryTaskForceonManagementforPapillaryThyroidMicrocarcinoma”,PublishedOnline:2Nov
