应该担心GLP1受体激动剂的甲状腺癌风

医脉通导读

目前来讲,GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病的获益大于风险。除了伴有甲状腺髓样癌或MEN-2个人史或家族史的患者,没有理由拒绝这种治疗方式。

这个问题比较复杂,因为存在多种类型的甲状腺癌,因此两者之间的相关性很难证明。

胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂可以安全应用于所有源于甲状腺滤泡上皮细胞(乳头状和滤泡状甲状腺癌)的甲状腺癌患者。但是,目前禁用于甲状腺髓样癌和伴有多发性内分泌腺瘤2(MEN-2)的患者。对于伴有家族性甲状腺癌和乳头状或滤泡性甲状腺癌遗传易感性的患者应用时应该谨慎。

GLP-1类药物应用广泛

胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂广泛用于2型糖尿病的治疗。目前这类药物有艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、度拉鲁肽(dulaglutide)和艾塞那肽长效缓释剂。这类药物具有降糖效果较好、低血糖风险较低及降低患者体重等优点。这类药物可模拟生理GLP-1,与β细胞受体结合,促进胰岛素的分泌。

4种甲状腺癌类型

这四种类型的甲状腺癌有:髓样癌(禁用GLP-1受体激动剂)、乳头状癌、滤泡状癌和未分化癌。

甲状腺髓样癌相对罕见,-年美国共诊断例。而乳头状癌有例,滤泡状癌有例。未分化癌同样罕见有例。西班牙裔人群甲状腺髓样癌的发病率最高(0.21例/名女性·年和0.18例/名男性·年)。

实验证据

胰岛β细胞并不是体内唯一可以表达GLP-1受体的细胞。甲状腺滤泡旁细胞(又称C细胞)不仅可以分泌降钙素,也是甲状腺髓样癌的起源细胞。如果癌症进展也会表达GLP-1受体。

在小鼠和大鼠实验中,给予GLP-1类似物的动物甲状腺C细胞肿瘤发生率更高。利拉鲁肽、艾塞那肽、他司鲁肽和利西拉来可以剂量-依赖方式潜在激活甲状腺C细胞GLP-1受体、增加降钙素基因表达、促进降钙素的释放。此外,这些受体的持续激活可造成C细胞增生、导致甲状腺髓样癌的发生。然而,接受安慰剂的啮齿类动物同样有甲状腺髓样癌的发生。

与啮齿类动物相比,猴子和人类的C细胞受体的表达较少;事实上,健康人类C细胞并不会表达。在C细胞增生或甲状腺髓样癌的大鼠中,GLP-1受体在所有案例中均表达(密度增加),而人类甲状腺髓样癌的表达比例为27%。

除了甲状腺髓样癌,其他人类肿瘤中都有GLP-1受体的表达。基于有限数据,K?rneretal发现这些受体也存在于其他各种人类肿瘤:

●嗜铬细胞瘤(60%)

●副神经节瘤(28%)

●脑膜瘤(35%)

●星形细胞瘤(25%)

●胶质母细胞瘤(9%)

●室管膜瘤(16%)

●髓母细胞瘤(25%)

●肾母细胞瘤(22%)

●神经母细胞瘤(18%)

●卵巢腺癌(16%)

●前列腺癌(5%)

Madsenetal在研究中报道,利拉鲁肽结合对小鼠甲状腺C细胞GLP-1受体导致C细胞增生。但是较高剂量利拉鲁肽给药的猴子中C细胞没有增殖。

人类有关GLP-1受体激动剂的研究

一些前瞻性临床研究表明,接受GLP-1受体激动剂治疗的2型糖尿病患者降钙素水平并未增加。长期应用高剂量利拉鲁肽(每天高达3mg)不会导致血清降钙素水平升高。

一项不良事件报告系统数据库回顾性研究显示,接受艾塞那肽治疗的参与者(30例)与对照组相比(3例),甲状腺癌的发病率更高(OR,4.7)。但是,这项研究并未均分甲状腺癌类型及对回顾性数据库的固有局限性进行解释。

Alvesetal等人对随机对照试验和长期观察性研究进行了荟萃分析。没有研究评估艾塞那肽的甲状腺癌风险,但有五项研究对利拉鲁肽的甲状腺癌风险进行了评估。总体而言,有9例接受利拉鲁肽治疗的参与者患有甲状腺癌,接受格列美脲治疗的参与者中有1例甲状腺癌患者。与利拉鲁肽治疗相关的甲状腺癌复发OR为1.54,但无显著统计学意义(95%CI0.40–6.02,P=0.53、I2=0%)。

这些研究假设并不能证明GLP-1受体激动剂引起甲状腺髓样癌。鉴于甲状腺髓样癌的发病率极低,来证明或反驳其中的因果关系还需要大量的患者数据支持。

官方建议

啮齿类动物与人类甲状腺GLP-1受体系统的巨大差异使得监管当局断定人类接受GLP-1治疗的甲状腺髓样癌患病风险难以量化,但是较低。因此,美国食品和药物监督管理局推荐接受GLP-1受体激动剂的患者既不需要进行降钙素水平的监测也不需要超声成像。

获益大于风险

目前来讲,GLP-1受体激动剂治疗2型糖尿病的获益大于风险。除了伴有甲状腺髓样癌或MEN-2个人史或家族史的患者,没有理由拒绝这种治疗方式。同时建议对于伴有家族性甲状腺癌和乳头状及滤泡状甲状腺癌遗传易感性的患者(如,家族性腺瘤性息肉病、磷酸酶和张力蛋白同源物型错构瘤综合征、1型Carney综合征、Werner综合征或家族性甲状腺乳头状癌)考虑应用时应该谨慎。

信源:Shouldwebeconcernedaboutthyroidcancerinpatientstakingglucagon-likepeptide1receptoragonists?CCJMMar.

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