甲状腺癌份子病因学及靶向医治
本文原载于《中华内分泌外科杂志》年第4期
甲状腺癌是内分泌系统常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年上升。年美国甲状腺癌新发病例例，死亡例，如将年的数据与年的比较，病发人数增加了4.99倍。预计年新发病例例，死亡例[1,2]。在韩国，甲状腺癌上升为癌症首位，年数据与年比较，年均增长24.2%[3]。年，中国北京市共报告甲状腺癌新发病例例，发病率为8.78/10万，与年的2.70/10万比较，9年间发病率增长了.2%，年均增长14.2%[4]。甲状腺癌已成为恶性肿瘤中发病率增长最快的一种恶性肿瘤。外科手术、放射性碘及内分泌抑制医治模式能使多数分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma，DTC)患者取得良好的预后。而传统医治模式对髓样癌(medullarythyroidcarcinoma，MTC)和未分化癌(anasplasticthyroidcarcinoma，ATC)常常无效。2%～5%的DTC在医治或自然病程中失去分化表型，放射性碘和TSH抑制医治难以取得疗效[5]。约10%的甲状腺癌患者会出现远处转移，其中肺转移(50%)、骨转移(25%)、肺和骨联合转移(20%)及其他部位转移(5%)，且远处转移是死亡的主要原因[6]。传统医治模式对上述患者医治效果差，而分子生物学发展带来了可能的机会。甲状腺癌的产生、发展、侵袭及转移与基因改变、信号转导通路及相干份子的功能紊乱密切相干。这些份子水平改变不仅是甲状腺癌诊断及预后的标志，也是生物学医治的可能靶点。本文就甲状腺癌相干份子病因学及靶向医治做1概述。
1甲状腺癌相干基因改变甲状腺癌相干基因改变包括：BRAF突变、RAS突变、RET/PTC重排、PAX8/PPARγ重排、TRK重排、TP53突变、CTNNB1突变、PTEN突变，PIK3CA突变等。BRAF突变率甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcarcinoma，PTC)(29%～83%)、低分化癌(poorlydifferentiatedthyroidcarcinoma、PDTC)(0%～13%)、ATC(10%～35%)；RAS突变率PTC(0%～21%)、甲状腺滤泡状癌(follicularthyroidcarcinoma,FTC)(10%～53%)、PDTC(18%～55%)、ATC(20%～60%)；RET/PTC重排率PTC(13%～43%)、PDTC(0%～13%)；TP53突变率PTC(0%～5%)、FTC(0%～9%)、PDTC(17%～38%)、ATC(67%～88%)[7,8]。Xing等分析了29项有关甲状腺肿瘤BRAFVE基因变异的临床研究，结果显示44%(/)的PTC和24%(23/94)的ATCBRAFVE基因突变，而个FTC、65个MTC及个甲状腺良性肿瘤均未见BRAFVE基因突变，这提示BRAFVE基因突变与PTC的产生密切相干[9]。特别是BRAFVE突变与PTC较大的肿瘤直径、多中心产生、甲状腺外浸润和淋巴结转移等病理指标有关[10]，说明BRAF突变与PTC的不良预后密切相干[11]。而RAS突变是第二个常见基因突变，主要激活PI3K/AKT通路。93%的FTC和96%的ATC隐含PI3K/AKT信号通道蛋白编码基因的变异。这些基因变异事件包括受体型酪氨酸激酶(RTK)、RAS及张力蛋白同源第10染色体丢失的磷酸酶(PTEN)基因突变，磷脂酰肌醇-3羟基激酶催化亚单位α(PIK3Cα)、磷脂酰肌醇-3羟基激酶催化亚单位β(PIK3Cβ)磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)基因拷贝增加及过氧化物酶体增殖物激活受体γ/配对盒基因(PPARγ/Paχ8)基因重排等[12]。上述改变是甲状腺滤泡细胞癌变的份子学基础，但这些改变尚不能完全阐明甲状腺滤泡癌变的所有机制。
2甲状腺癌相干信号通路甲状腺癌的产生、发展、侵袭及转移与细胞多个信号转导通路及相干份子的功能紊乱密切相干。这些包括：Src信号转导通路、JAK-STAT信号转导通路、MAPK信号转导通路、PI3K/AKT信号转导通路、NF-κB信号转导通路、TSHR信号转导通路、Wnt-β-catenin信号转导通路、Notch信号转导通路、RASSF1-MST1-FOXO3信号转导通路、C-met信号转导通路和Sonichedgehog信号转导通路等。比如：Src家族激酶与上皮-间质转换有关[13]。Src信号通路的活化又可活化MAPK、PI3K、FAK、STAT等信号通路影响甲状腺癌的生长、侵袭及转移[13,14]，在甲状腺癌的产生、发展信号转导通路中起着关键作用。MAPK信号通路可将细胞外刺激信号传导至细胞及其核内，引发细胞的增殖、分化及凋亡等生物学反应。活化MAPK通路能上调各种致癌蛋白的表达，比如：趋化因子、血管内皮生长因子A(VEGFA)、基质金属蛋白酶(MMPs)、prohibitin、vimentin、MET、NF-κB、HIF1α、EG-VEGF及转化生长因子-β(TGFβ)等[15]。RASSF1-MST1-FOXO3信号转导通路与BRAFVE基因突变有关[16]。C-met信号转导通路与甲状腺癌生长、浸润及淋巴结转移有关[17]。Sonichedgehog信号转导通路广泛表达在甲状腺癌，且与肿瘤产生、分期及淋巴结转移有关[18]。不管每一个信号转导通路作用如何，单一信号转导通路活化，难以调理甲状腺癌的产生、侵袭及转移。只有众多信号转导通路之间相互制约、相互协同、相互促进，从而共同调理甲状腺癌的产生、侵袭及转移。
3难治性甲状腺癌的靶向医治绝大多数甲状腺癌通过外科手术、放射性碘及内分泌抑制医治可获得良好的效果，但少数甲状腺癌常规医治后仍出现复发、侵袭及转移。复发患者中2/3的病例仍对放射性碘医治有效。其余患者出现放射性碘医治抵抗，成为难治性甲状腺癌。有报导放射性碘难治性DTC5年生存率仅为66%，而10年生存率低于10%[19,20]。靶向医治因其独特的选择性、特异性及准确性，及比放化疗更低的毒副作用，为难治性甲状腺癌的医治提供了一种新的医治选择。美国FDA已批准凡德他尼(Vandetanib，ZD)、卡波替尼(Cabozantinib，XL-)用于MTC医治。年11月美国FDA批准索拉非尼(Sorafenib，BAY43-)用于放射性碘难治性DTC的医治，成为Vandetanib和Cabozantinib后第三个被批准的甲状腺癌靶向医治药物[21]。目前pazopanib、axitinib、sunitinib、motesanib、Temsirolimus、Everolimus等多种靶向医治药物已进入Ⅰ和(或)Ⅱ期临床试验(表1)。值得一提的是Brose等进行的SorafenibⅢ期临床试验[21]。DECISION临床试验共入组美国、欧洲和亚洲的例局部晚期或转移性放射性碘难治性DTC患者，这些患者中位年龄63岁，远处转移(96%)，乳头状类型(66%)、ECOG体能状态为0(61%)，未曾接受过化疗及靶向医治。这些患者入组前14个月内出现疾病进展。经随机分组，逐日给予Sorafenibmg2次或安慰剂医治。Sorafenib未能引诱出完全减缓(
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