甲状腺癌的靶向治疗
甲状腺癌的靶向治疗
作者：侯利民徐德全代文杰
来源：中华肿瘤杂志,2015,37(11):
甲状腺癌的分子靶向治疗在过去短短数年中取得了迅速发展，其中对碘剂耐受的分化型甲状腺癌和复发、持续性及转移性甲状腺髓样癌的靶向治疗更是获得了大量的循证医学证据支持。同时，随着新的分子靶向治疗通路的不断发现、新的分子靶向治疗药物的相继涌现以及靶向联合放化疗等方案的创新尝试，未分化型甲状腺癌的靶向治疗研究同样取得很大进展。目前，随着大量临床Ⅲ或Ⅳ期甲状腺癌靶向治疗试验结果的相继公布，许多有代表性的靶向治疗药物，如索拉非尼、卡博替尼等，已经陆续被美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)批准应用于临床甲状腺癌的治疗。相信随着靶向药物的不断研发以及临床循证医学证据的积累，靶向治疗将开辟甲状腺癌治疗的新途径。
1．甲状腺癌靶向治疗理论依据：
甲状腺癌分子生物学研究进展是靶向药物治疗的基础，甲状腺癌的发生与一系列遗传和基因选择性表达有关的观点已被认可。有研究显示，与甲状腺癌发生密切相关的突变基因主要包括受体酪氨酸激酶基因RET/PTC、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(BRAF)基因、Ras基因和磷酸酶－张力蛋白类似物基因(phosphataseandtensinhomolog，PTEN)等，不同基因突变在甲状腺癌亚型中表达并不相同(表1)[1]。
实际上，基因突变所引起甲状腺细胞的异常增殖分化是通过复杂的信号通路介导的，而涉及甲状腺癌靶向治疗相关基因突变的信号通路包括靶向血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen－activatedproteinKinase，MAPK)和磷脂酰肌醇3－激酶(phosphatidylinositol3－kinase，PI3K)等3条主要信号通路。我们通常所说的分子靶向治疗就是将以上通路中的特异性结构分子作为靶点，利用能与这些靶分子特异性结合的抗体、配体等，达到直接治疗或导向治疗的目的。分子靶向治疗不仅能更加特异性作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，而且同时降低了对正常细胞的杀伤作用。目前，已经有多种靶向药物开始应用于甲状腺癌的治疗(表2)[2]，为部分晚期甲状腺癌患者的治疗带来了希望。
2014年美国国立综合癌症络(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)甲状腺癌诊治指南(第2版)首次总结了进展期甲状腺癌靶向治疗的原则。该指南指出，大量的临床随机对照试验为甲状腺癌的分子靶向治疗提供了强有力的临床循证医学证据，其中局部复发、不可手术切除、转移性甲状腺髓样癌和碘剂耐受的分化型甲状腺癌的靶向治疗临床效果显著。该指南强调，在为患者选择靶向治疗方案时，应当关注以下问题：(1)靶向治疗可改善患者的无进展生存时间(progressionfreesurvival，PFS)，但不能治愈疾病；(2)靶向治疗不可避免会产生影响患者生活质量的并发症；(3)接受靶向治疗的甲状腺髓样癌和分化型甲状腺癌患者，其病史对患者的PFS有直接影响。此外，疾病的进展速度应作为首要考虑因素。对于无症状且进展缓慢的分化型甲状腺癌或甲状腺髓样癌患者，考虑到药物不良反应对于患者生存质量的影响，不推荐患者进行靶向治疗。然而，对于疾病进展快的患者，即使存在不良反应，靶向治疗也可能利大于弊。该指南指出，优化管理靶向治疗的不良反应至关重要。患者接受靶向治疗后，如出现皮肤反应、高血压及胃肠道相关不良反应，应参照靶向药物治疗不良反应处理规则进行规范治疗，必要时可以考虑调整药物剂量，包括药物剂量减少或剂量维持[3]。
2．分化型甲状腺癌的靶向治疗：
分化型甲状腺癌是甲状腺癌中最常见的病理类型。绝大多数分化型甲状腺癌患者通过传统的手术＋131I治疗＋促甲状腺激素(thyroid－stimulatinghormone,TSH)抑制治疗模式可获得长期的无病生存。然而仍有2%～5%的患者在治疗中或自然病程中会出现聚碘能力丧失和TSH受体表达降低，使放射性131I治疗及TSH抑制治疗难以奏效。目前，对于疾病出现进展、转移或碘剂耐受的患者，靶向治疗已成为了一种新的治疗手段。对于分化型甲状腺癌的靶向治疗，最早应用于临床的靶向药物为索拉非尼。一项关于索拉非尼的Ⅲ期临床试验(NCT)共入组417例转移性、131I治疗耐受的分化型甲状腺癌患者，其中索拉非尼治疗组(口服剂量400mg/次，2次/d)患者的中位PFS为10.8个月，安慰剂对照组为5.8个月，两组差异有统计学意义(P0.001)。与安慰剂对照组比较，索拉非尼组患者的疾病进展或死亡的风险降低41%[4]。索拉非尼可延长对131I治疗耐受的分化型甲状腺癌患者的PFS。2013年11月，索拉非尼被美国FDA批准用于进展期(转移性)、131I耐受的分化型甲状腺癌的靶向治疗。值得注意的是，索拉非尼最初作为治疗晚期肾癌和肝癌的一线药物已经在国内上市约10年。鉴于索拉非尼在晚期肾癌和肝癌治疗中的应用经验，相信其会给部分分化型甲状腺癌患者带来一定的临床获益。
对于分化型甲状腺癌，除了索拉非尼外，其他多靶点激酶抑制剂的研究也有了相关进展。2014年6月，日本Eisai公司在第50届美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年会上公布了乐伐替尼的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(NCT)研究结果。结果显示，与安慰剂组比较，口服乐伐替尼(24mg)可显著延长放射性131I抵抗的分化型甲状腺癌患者的PFS(18.3和3.6个月，P0.001)。乐伐替尼已成为继索拉非尼后又一个可用于分化型甲状腺癌靶向治疗的药物。此外，目前正在进行凡得他尼的Ⅲ期临床试验(NCT)，试验设计口服凡得他尼的剂量为300mg/d，针对人群为局部进展、转移性或对131I治疗耐受的分化型甲状腺癌。
3．甲状腺髓样癌的靶向治疗：
甲状腺髓样癌是中度恶性的低分化型癌。虽然甲状腺髓样癌仅占甲状腺癌的4.0%左右，但其死亡人数却占甲状腺癌的13.4%。2013年，美国NCCN甲状腺癌诊治指南对于复发、持续性及转移性甲状腺髓样癌采用卡博替尼和凡得他尼的靶向治疗，由原来的2A类治疗推荐提升到了1类推荐[5]。实际上，凡得他尼于2011年和2012年就先后被FDA和欧洲药品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)批准用于无法手术、肿瘤持续增长或已出现症状的成年晚期(转移)甲状腺髓样癌患者的治疗。同样，卡博替尼也于2012年11月由FDA批准上市，用于不可手术切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的治疗。
关于甲状腺髓样癌靶向治疗的Ⅱ期临床试验已有很多，然而随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验仅有2项，分别为ZETA和NCT试验。ZETA试验[6]共入组331例不可切除的局部进展期或转移的甲状腺髓样癌患者。与安慰剂组相比，凡得他尼组(口服凡得他尼剂量为300mg/d)患者的PFS显著延长，差异有统计学意义(P0.001)。凡得他尼组和安慰剂组的中位PFS分别为30个月和19.3个月。ZETA试验是首次证明凡得他尼治疗甲状腺髓样癌有确切疗效的Ⅲ期临床试验。目前正在进行凡得他尼的Ⅳ期临床试验(NCT)，其目的是比较口服凡得他尼300mg/d与口服凡得他尼150mg/d对甲状腺髓样癌的疗效。NCT试验[7]共入组330例转移的甲状腺髓样癌患者，随机分为卡博替尼140mg组(n＝219)和安慰剂组(n＝111)，卡博替尼治疗组患者的中位PFS为11.2个月，而安慰剂组为4个月，差异有统计学意义(P0.001)。NCT试验证实，卡博替尼治疗甲状腺髓样癌有比较显著的临床疗效。目前正在进行卡博替尼的Ⅳ期临床试验(NCT)，其目的是明确低剂量卡博替尼(60mg/d)和常规剂量卡博替尼(140mg/d)能否达到同样的治疗疗效。
4．未分化型甲状腺癌的靶向治疗：
未分化型甲状腺癌在所有甲状腺癌病理类型中预后最差。有研究显示，未分化型甲状腺癌患者的中位生存时间6个月，1年生存率20%[8]。尽管未分化型甲状腺癌患者的预后差，但其发病率低且总体上呈下降趋势[9]。目前，NCCN甲状腺癌诊治指南对于未分化甲状腺癌的治疗主要推荐为手术、外放射治疗(externalbeamradiationtherapy，EBRT)、化－放疗(化疗后放疗)或单独化疗等4种方式。然而，鉴于未分化甲状腺癌预后差、病死率高的特点，NCCN甲状腺癌诊治指南强调，对于未分化甲状腺癌患者，不管手术与否，应考虑开展临床试验。NCCN甲状腺癌诊治指南中临床试验所涉及的相关药物主要包括康普瑞汀A4磷酸盐(bretastatinA4)、crolibulin(EPC2407)、CS－7107以及多靶点激酶抑制剂(如索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼等)。实际上，与分化型甲状腺癌或甲状腺髓样癌比较，尚无FDA明确批准用于治疗未分化型甲状腺癌的靶向药物。目前，未分化型甲状腺癌靶向治疗唯一的临床Ⅲ期随机对照试验为NCT试验，其所涉及的靶向治疗药物为福他布林(fosbretabulin)，即bretastatinA4的水溶性前体。
NCT试验[10]共入组80例转移性未分化型甲状腺癌患者(计划入组180例)。患者按2∶1比例随机分为福他布林联合卡铂及紫杉醇治疗组和卡铂联合紫杉醇治疗组。结果显示，福他布林联合卡铂及紫杉醇治疗组和卡铂联合紫杉醇治疗组的中位生存时间分别为5.2个月和4.0个月，1年生存率分别为26%和9%，福他布林联合卡铂及紫杉醇治疗未分化型甲状腺癌安全、有效，其疗效优于卡铂联合紫杉醇的治疗。总体而言，福他布林联合放化疗的治疗方案为进展性或转移性未分化型甲状腺癌治疗开拓了新思路。
总之，甲状腺癌的靶向治疗在过去的几年里获得了诸多进步。目前，甲状腺癌分子靶向治疗尤其是分化型甲状腺癌和甲状腺髓样癌的靶向治疗已趋于成熟，而未分化型甲状腺癌靶向治疗的联合方案仍在探索中。由于分子靶向药物具有特异性强、疗效可靠、损伤小等优点，相信其在甲状腺癌的治疗中将有着巨大的潜力和广阔的前景。
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