刘荣耀李祥翠周雅琪李吉平龚婷
上海国际医学中心耳鼻咽喉头颈外科
深圳北京大学香港科技大学医学中心
医院耳鼻咽喉科
上海交通大医院耳鼻咽喉科
上海中医药大学康复医学院
1.
简介
甲状腺癌是发病率最高的恶性内分泌肿瘤，发病率有逐年上升的趋势。
全球痛症预测显示年全球甲状腺癌新发病例56.7万例，我国国家痛症中心最新发布“年中国恶性肿瘤流行情况分析”显示年新发甲状腺癌病例2.1万例，跃居女性痛症发病率第4位。
甲状腺癌的分型中甲状腺乳头状癌(pillaytyrodcarcinoma,PTC)占90%的比例。
微钙化在上皮来源的癌中常见，如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌，在PTC中表达率特别高。
临床上桥本甲状腺炎(Hashimotostyroiditis，HT)合并PTC常见,且其发病率近年来呈上升趋势。
有研究认为HT是PTC的危险因素,HT造成的促甲状腺激素升高和慢性炎症的持续刺激，可能导致两者的合并发生率较高。
另外，Kim等指出HT与PTC的微小癌灶和多灶癌的发生相关，可能是HT和PTC在致病基因层面上一定程度的重叠所致。
HT合并PTC发生的钙化现象多见且钙化类型多样化，包括粗钙化、微钙化以及孤立钙化，所有钙化类型皆提示存在恶性风险。
所以HT合并PTC的钙化现象值得分析探讨。
2.
甲状腺癌钙化的形成及机制
钙化现象存在于多种良恶性肿瘤,特别是恶性肿瘤中表达率较高，如甲状腺、乳腺、前列腺恶性肿瘤等。
钙化现象也存在于炎症性疾病，如乳腺炎，但表达率明显低于乳腺恶性肿瘤，钙化现象在血管疾病中常见，如冠状动脉粥样硬化，被认为与炎症有关。
钙化在甲状腺癌中常见，一项对甲状腺结节患者的回顾性分析表明，术前超声检查考虑为恶性肿瘤的钙化的检出率是49.6%，而良性肿瘤只有15.7%。
超声对钙化的分类有微钙化(直径≤2mm)和粗钙化(直径2mm)。
粗钙化可进一步分为结节内粗钙化，环绕肿瘤周边的环形钙化或新月形钙化，以及在肿瘤组织外的孤立钙化。
诸多研究报道甲状腺结节伴随钙化的恶性概率达50%。
据研究微钙化是甲状腺超声影像报告和数据系统(thyroidimagingrepotinganddatasystem,TIRADS)分级中，诊断恶性最有效的独立危险因素。
有研究报道微钙化诊断甲状腺癌的准确度为76%，特异度为93%，阳性预测值为70%，但敏感度较低为36%。
一般认为粗钙化具有良性潜质，良性病变存在微钙化的概率较低。
进行组织病理分析时钙化类型可分为3型:
砂粒体(psammomabody)、骨化和基质钙化。
砂粒体是同心层状磷酸盐钙化结构，50~70μum大小，几乎所有微钙化都伴随砂粒体，砂粒体被认为是PTC侵袭性强、预后差的危险因素。
骨化被定义为有骨基质和骨细胞存在的钙化类型，几乎只存在于粗钙化中。
基质钙化是除了砂粒体和骨化以外的钙化类型，约1/3存在于微钙化,2/3存在于粗钙化。
目前砂粒体形成机制并不明确，有学者认为砂粒体可能起源于肿瘤血管栓塞或淋巴管瘤栓，是肿瘤组织发生坏死、营养不良导致的纤维沉积钙化结构;
也有学者认为砂粒体是一种肿瘤细胞旁分泌到细胞外的胶原物质而形成的钙化，通过形成屏障阻滞肿瘤的生长转移，甚至造成肿瘤细胞的死亡限制肿瘤生长转移。
一项研究发现脑膜瘤细胞周围聚集着砂粒体，其主要组成是肿瘤细胞产生的胶原纤维提示砂粒体可能起源于肿瘤细胞分泌的胶原纤维，并与肿瘤细胞的消失凋亡有关。
有研究发现Runt相关转录因子2-骨桥蛋白-细胞膜表面蛋白CD44v6
(Runx2-OPN-CD44v6)通路可能是甲状腺疾病钙化结晶形成的关键。
卵巢浆液性乳头状囊腺癌的砂粒体存在的钙化区域中OPN高表达，OPN在巨噬细胞内被检测到，提示其可能是巨噬细胞分泌的，并可能与砂粒体形成的磷酸钙沉积有关。
OPN和其受体细胞膜表面蛋白(CD44v6)在PTC标本中过表达，且与淋巴结转移和肿瘤大小成正相关。
外源性OPN刺激PTC细胞，通过激活细胞外调节蛋白激酶(ERK)和蛋白激酶B(AKT/PKB)信号通路增加了肿瘤的侵袭性，而通过阻断CD44v6可抑制肿瘤的侵袭性。
这些研究提示Runx2-0PN-CD44v6通路与微钙化中砂粒体的形成相关，并可能是PTC肿瘤发生、侵袭、转移的关键通路。
3.
合并HT的PTC中的钙化现象分析
HT是一种常见的自身免疫性疾病，又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，典型特征是生发中心淋巴细胞聚集、甲状腺滤泡上皮破坏、上皮细胞嗜酸性变及不同程度的纤维化，进而导致甲状腺功能减退。
HT超声特征如下:
(1)HT病程早期，甲状腺可无明显改变或局灶性回声减低，细线状强回声尚未形成;
(2)HT病程中后期呈典型的纤维化改变，甲状腺回声弥漫性不均匀性减低伴广泛细线状强回声交织成网格状;
(3)HT病程晚期诊断的典型特征炎性结节形成:甲状腺缩小，腺体内可见单发或多发结节，假结节(炎性结节)形成，直径1~7mm,多表现为低回声，且由于甲状腺实质周边纤维化而有明显回声边缘;
(4)彩色多普勒血流成像特征:
HT病程早期双侧甲状腺上动脉无明显血流信号，流速正常范围;中后期血流信号较丰富，或呈“火海征”,流速增高。
由于HT导致的甲状腺实质的病理生理改变复杂，对应超声下甲状腺实质回声呈现出不均匀的状态,其复杂多变的超声表现造成PTC鉴别困难，从HT合并PTC的发病率差异较大可以看出，为0.5%~22.3%。
鉴别困难的原因可能是HT合并PTC的癌结节表现为高回声从而造成癌结节的漏诊，特别是微小癌,是由于HT导致的甲状腺弥漫性淋巴细胞浸润使腺体实质回声弥漫性减低，造成癌结节的回声水平相对高于癌周甲状腺实质所致;
HT导致的甲状腺弥漫性淋巴细胞浸润与肿瘤性淋巴细胞浸润容易混淆，可能影响肿瘤边界的判定，有时将癌灶周围肿瘤性淋巴反应诊断为HT而误诊为两者合并发生。
因此，我们需要寻找有效的超声特征，鉴别HT背景下的PTC。
4.
结论与展望
本综述探讨HT背景下PTC的超声钙化现象,超声HT背景下鉴别PTC困难。
PTC合并HT的钙化发生率高且钙化类型多样，HT背景下的钙化现象提示恶性风险，需引起警惕。
砂粒体的存在可能与PTC的侵袭性相关，砂粒体能否成为病理预后指标有待进一步的研究。
期望超声钙化和病理(砂粒体)指标联合，提高PTC、特别是HT背景下PTC的诊断率以及进行预后分析，完善PTC的诊疗流程。
甲状腺癌钙化现象的形成及机制值得更多的研究探讨，开辟揭示肿瘤发生、侵袭和转移机制的新着力点。
温馨提示
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