2015年美国甲状腺学会儿童甲状腺结节与

四、儿童甲状腺乳头状癌的处理

1.手术治疗:

该指南强调,为优化手术方案,术前须对颈部各区进行全面仔细的超声检查。对可疑淋巴结可进行FNAC。一旦出现甲状腺占位较大且位置固定、声带麻痹或较大的淋巴结转移,可行增强CT或MR。

对大部分儿童PTC患者,甲状腺全切术是手术治疗的首选。对单侧微小且局限的肿瘤,可选择甲状腺近全切术,这主要是由于儿童患者双侧或多灶PTC的发生率高,而近全切和全切术更能降低复发和二次手术几率,也更有利于术后同位素的检查和治疗、甲状腺球蛋白(Tg)的随访。

如术前FNAC结果为恶性,或临床发现甲状腺外侵犯或局部转移,推荐行中央区淋巴结清扫(CND),因为可降低再次手术几率,增加无病生存率。对于无甲状腺外侵犯或局部转移的PTC儿童患者,是否要行预防性中央区淋巴结清扫(pCND),应根据肿瘤病灶数、大小和外科医师经验制定。单病灶者行同侧CND,再根据术中情况判断是否须行对侧CND。清扫时,推荐根据淋巴结分区进行。指南同时强调,甲状腺全切术联合pCND是否可减少术后I治疗和再次手术几率、并增加无病生存率,仍需要更多临床证据。另外,除非对细胞学证实存在颈侧区淋巴结转移的患儿行侧区淋巴结清扫,一般不推荐常规行颈侧区淋巴结清扫。

2.肿瘤的分期分级:

指南强调,目前尚无特别适合于儿童的甲状腺肿瘤的分期系统。目前,使用最为广泛的是美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分期系统。由于该系统对DTC的分期中,患者年龄45岁时,无论肿瘤大小、局部侵犯程度及淋巴结转移与否,不伴有远处转移者均为Ⅰ期,出现远处转移者即为Ⅱ期[2],故儿童患者则均应为Ⅰ期(不伴远处转移)或Ⅱ期(伴远处转移)。但事实上,PTC儿童一旦发现颈部淋巴结转移,其肺转移发生率、复发率分别增加了20%和53%。因此,TNM分期难以预测儿童DTC复发风险并指导治疗。

该指南在此基础上,根据TNM分期制定了儿童PTC的风险等级评估。低风险是指肿瘤局限于甲状腺内,且无淋巴结转移(N0),或未评估颈部淋巴结(Nx),或偶然发现中央区少数淋巴结存在微小转移灶(N1a),此类患儿远处转移风险低,但仍可能有残留颈部转移,尤其是初次手术并未行pCND。中等风险是指大范围N1a或小范围颈部其他区域淋巴结转移(N1b),此类患儿虽远处转移风险低,但颈部淋巴结清扫不彻底、颈部疾病持续存在的风险增高。高风险是指颈部区域淋巴结广泛转移(N1b)、局部侵犯(T4),伴或不伴远处转移,此类患儿手术清扫不彻底、疾病持续存在和远处转移风险非常高。基于TNM的风险评估应在术后12周内进行,以指导患者随访和后续治疗。低危组经过初步评估后,随访监测TSH抑制时的Tg水平。对中危及高危组患儿,应行TSH刺激下的Tg水平测定及全身碘扫描以判断疾病是否持续存在。

3.I治疗:

目前,针对I治疗PTC儿童疗效的大型回顾性研究结论并不一致。儿童患者一般多将I治疗用于清灶,即对手术无法切除但摄碘的局部持续病灶、转移淋巴结及已发现或潜在的远处转移灶。对曾做过I治疗而疾病仍持续存在,是否需再次治疗应结合患者病情和既往I治疗反应,并权衡治疗利弊。

该指南强调,为增加患儿I治疗的疗效,应保证TSH30mIU/L。故治疗前可停用LT42周以上,多数儿童TSH可达到该水平。如TSH水平难以达到上述水平,或患者不耐受甲减,可使用重组人TSH(rhTSH)。低碘饮食有可能增加I治疗的疗效。计算I剂量时,由于目前尚无证据比较经验性治疗与剂量学计算I剂量的治疗孰优孰劣,故该指南并未给予特殊推荐。许多学者一般根据经验预估首次I治疗剂量,并保留患者因广泛肺部转移治疗所需剂量,或随后远处转移所需再次治疗剂量。但对于首次接受I治疗的低龄儿童和骨髓储备有限的患儿,应优先考虑采用剂量学计算治疗剂量。指南还建议,所有患儿在I治疗后4~7d均应行全身扫描,如结合SPECT-CT可进一步显示局灶性摄取的解剖位置。

该指南总结了I治疗对儿童短期和长期的不良反应和并发症。短期的不良反应主要是损伤一些能摄取碘的组织,导致唾液腺炎、口干症、龋齿、口腔炎、眼干涩、鼻泪管堵塞等。治疗后24h内可服用酸味糖果或柠檬水,并在3~5d内大量饮水,可能会保护唾液腺功能。应注意,上述不良反应也可能长期存在,如终生口干症或唾液腺癌等。其他长期不良反应主要包括损伤性腺、抑制骨髓造血系统、诱发继发性肿瘤和肺纤维化。I治疗可能会影响男性精子形成,其对青春后期睾丸的损伤显著高于青春前期,也会增加女性不孕、流产等,故指南指出,男性治疗后4个月内不宜生育,青春后期男性在接受累积≥mCi的治疗时应考虑冻存精子,女性治疗后1年内不宜怀孕。I治疗对骨髓系统短期内亦有一定抑制作用,故治疗时应考虑到给予足够的治疗间歇以恢复骨髓造血功能。另外,部分研究发现,I治疗后儿童可出现白血病、胃、膀胱、结肠、唾液腺和乳腺等部位的肿瘤。尽管尚难肯定这是否由I治疗所致,但值得警惕的是治疗后患儿总体死亡率有所增加。儿童患者是否有安全的累积暴露剂量仍无定论,有学者建议不宜超过mCi或mCi。对于出现肺部转移的患儿,当剂量超过80mCi时可导致肺纤维化,对此类患儿应适当减少剂量。

4.LT4抑制治疗:

目前,尚无比较儿童DTC术后行不同程度TSH抑制治疗方案之间结局、风险和获益的研究。故指南推荐,儿童TSH抑制的目标应基于儿童PTC的风险等级,低、中和高风险患者TSH目标分别为0.5~1.0mIU/L、0.1~0.5mIU/L和0.1mIU/L。如发现或怀疑疾病持续存在,可继续维持该目标,否则可在治疗一段时期后将TSH恢复到正常范围或正常低值。现仍无太多TSH抑制后潜在风险的研究,根据儿童Graves病推测可能会引起生长加速、骨龄提前、性早熟、骨矿物含量降低、学习受影响、心动过速等不良反应。

5.术后的随访及监测:

该指南建议,PTC患儿术后监测、TSH目标和随访策略根据风险等级高低而有所不同,主要是采用Tg及其抗体(TgAb)、颈部超声、诊断性全身扫描(DxWBS)及其他影像学检查。

同成人类似,Tg亦是PTC患儿评估、治疗及长期随访的敏感指标。但针对儿童的研究较少,故尚无儿童患者随访后Tg的切点,部分研究提示可能高于成人。所有患儿在随访中均必须检测TgAb,因它可以干扰Tg测定,继而影响临床判断。指南特别强调,Tg、TgAb必须在同一实验室采取相同的技术进行检测,相对于Tg、TgAb的水平,二者水平的变化更有意义。随访中,如TSH刺激后的Tg为阴性(TgAb亦阴性),提示该患儿疾病很可能业已缓解,可适当放宽TSH抑制水平及随访频率。对已接受手术和I治疗的患儿,如TSH刺激后Tg水平显著增高(10ng/ml),应寻找病灶或转移灶,并考虑是否需要手术和I治疗。另外,TgAb阳性时,应观察其水平的变化,一旦显著增高时,亦需评估是否存在病灶。

指南推荐,对儿童PTC患者随访时需进行颈部超声检查。在初次手术至少6个月后须行颈部彩超检查。如是低风险PTC儿童患者,此后可每年复查颈部超声,如是中高风险患者则每6~12个月复查。随访5年后可根据复发风险适当调整复查周期。

指南推荐DxWBS用于以下情况:怀疑肿瘤残余时,有助于判断是否需行I治疗;既往曾接受I治疗或首次术后1~2年内无复发迹象,可最终确认体内无异常摄碘病灶存在;曾经接受I治疗或曾发现有摄碘转移灶时,应行DxWBS。而治疗反应较好、无明显复发、转移迹象者,至少1年后再行DxWBS。

对于Tg阳性但颈部超声或DxWBS并无阳性发现的儿童患者,指南认为,首先应排除颈部超声检查的专家缺乏足够经验,或在增强CT后3个月之内行同位素检查。因颈部和胸部是儿童PTC最常见的转移部位,故若超声无阳性发现,可优先考虑增强CT或MR。

五、儿童滤泡状甲状腺癌的特点与临床应对

儿童FTC较为少见,仅占儿童和青少年甲状腺癌的10%甚至更低,故对此的研究亦颇为有限。碘缺乏是FTC较为明确的危险因素,故缺碘地区FTC患病率相对增高。与PTC相比,儿童FTC的侵袭性较弱,故其进展程度、远处转移和复发几率更低。除外少数高侵袭性的亚型,典型的FTC一般都是单灶性,可能存在自主功能,极少转移到局部淋巴结,却容易出现早期血行转移。总体而言,儿童传统型FTC预后良好。根据侵犯的程度,FTC可分为两类:小侵犯和广泛侵犯。前者是指仅侵犯了包膜和(或)非常有限的血管浸润,后者是指广泛侵犯至血管、邻近甲状腺组织且常无完整肿瘤包膜。小侵犯的FTC复发和转移风险最低,而广泛转移的FTC患者死亡率和合并症可能较高。

儿童FTC的处理原则与成人类似。如儿童FNAC难以明确结节性质时,可行同侧甲状腺腺叶和峡部切除术。当直径小于4cm且最小程度腺外侵犯伴或不伴轻度血管侵犯(受累及血管≤3支)的FTC,一般仅腺叶切除已足够,而非甲状腺全切联合I治疗。如存在3支以上血管受侵,或肿瘤大于4cm,因远处转移风险较高,应行甲状腺全切术。值得注意的是,术中冰冻切片难以鉴别FTC与良性肿瘤,故不作为常规推荐。术后的随访、监测亦类似于成人,主要区别在于常规颈部超声的重要性对已行甲状腺全切的FTC儿童患者有所降低,尤其是随访Tg并未发现疾病存在或复发时。

六、结语

随着临床证据的不断出现,儿童DTC的诊治也随着时代在逐渐演变。目前,已从所有儿童均采用甲状腺全切术联合I治疗的过度治疗阶段,跨向依据术前、术后分级及持续风险分层综合评估,进而采取个体化治疗。尽管该指南依据大量数据及临床经验,但当前仍存在诸多困扰的问题,如I治疗的合理使用,Tg、TgAb变化的机制,超声监测对甲状腺癌高危人群的预测,对I治疗无效病变的新靶向疗法及DTC患儿及其家属长期社会心理的影响。这些仍然需要更多设计严谨、证据充分的临床研究去证实。从事儿童结节诊治的临床医师,除了应把握儿童DTC的患病特点及与成人的差异外,更应了解组建经验丰富治疗团队的重要性,以保证早期诊断、规范化手术和术后随访的规范。









































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