甲状腺癌的病因
随着分子生物学的进展，对甲状腺癌的病因和致病因素的认识逐渐增加，但甲状腺癌的发生原因至今仍未明了。尽管甲状腺癌发生与甲状腺的放射性接触的相关性受到肯定，但大多数甲状腺癌患者从未有放射性接触史，对饮食、性激素、环境影响、遗传易感性等因素的研究结果也没有发现明显的相关性。本节重点讨论甲状腺癌的分子生物学研究以外的病因和致病因素。
1.碘与甲状腺癌
缺碘作用下可引起大鼠发生肿瘤，地方性甲状腺肿大流行区的甲状腺肿瘤发病率较高。碘是人体必需的微量元素，一般认为，碘缺乏是地方性甲状腺肿、结节性甲状腺肿的发病原因，碘缺乏导致甲状腺激素合成减少，促甲状腺激素(TSH)水平增高，刺激甲状腺滤泡增生肥大，发生甲状腺肿大。也可能碘缺乏引起甲状腺激素不足，出现甲状腺激素、催乳素、性激素等不平衡和紊乱，使甲状腺癌发病率增加。但碘缺乏是否为甲状腺癌的发病原因，目前意见尚不一致。虽然甲状腺癌发病率在地方性甲状腺肿流行区较非缺碘地区为高，但多为滤泡状甲状腺癌，不是甲状腺癌最多见的病理类型—乳头状甲状腺癌，而在非地方性甲状腺肿流行区，甲状腺乳头状癌占分化良好甲状腺癌的85%。有资料指出，碘盐预防前后甲状腺癌的发病率无明显变化。也有资料指出，实施有效的碘盐预防后甲状腺乳头状癌的发病比例增高。在甲状腺癌的高发地区冰岛、挪威和夏威夷，含碘很高的食物摄取较多，高碘饮食可能增加甲状腺乳头状癌的发生率。
2.放射线与甲状腺癌
在分化良好的甲状腺癌的危险因素中，甲状腺的放射性接触是唯一确定的因素。日本长崎与广岛在原子弹爆炸后，当地居民甲状腺癌发病率增高。对受切尔诺贝利核事故影响的地区进行的流行病学调查，也证实放射性物质是甲状腺癌发病的危险因素。某些患者儿童时期接受过放射性治疗，其甲状腺癌发生率有所增高。X线比I更具有致癌作用，放射性物质可引起甲状腺细胞基因突变，并致相当量的细胞死亡，分泌甲状腺激素减少，兴奋TSH分泌增多，可促进细胞增殖而致癌变。甲状腺的放射性接触有外源性和内源性两种，外源性接触可来自周围环境和医源性，核攻击、核武器实验和核动力事故影响周围环境，而为医疗目的而摄入的放射性碘在甲状腺的浓集为医源性。内源性放射性接触主要来自医源性放射性碘，或核武器爆炸、核工厂的放射性物质泄漏。但是分化良好的甲状腺癌的病例中，放射线所致者仅占少部分，不足10%。饮食，特别是碘摄入量、类固醇激素的影响，其他的职业因素也有潜在的影响。
美国芝加哥大学的研究资料发现，儿童因各种疾病，如胸腺肿大、痤疮、扁桃体炎、颈部淋巴结炎等，接受放射性照射后甲状腺癌的发病率升高。接受放射性照射的余例患儿中1/3出现甲状腺结节，例发生甲状腺癌。20世纪60年代后不再用放疗来治疗婴幼儿的良性疾病，儿童的癌发生率显著下降。资料显示,甲状腺癌发病危险的增加与受照射时的年龄呈负相关关系，照射剂量在20Gy内时，甲状腺癌发病危险度与照射剂量呈直线相关。照射后的潜伏期至少3～5年，照射40年后的甲状腺癌发病危险度仍无明显下降。年4月23日切尔诺贝利核爆炸向大气层内释放了大约5亿居里放射性活性物质，使万人暴露。爆炸事件后3年，儿童甲状腺癌患者开始增加，5～10年中明显增加，绝大多数的病儿在核爆炸时的年龄不足5岁，也反映了甲状腺癌的发病与受照射时年龄的关系。但因恶性疾病接受放疗的成年患者发生甲状腺癌的危险度不高，从另一个侧面表明受照射时年龄的重要性。为诊断或治疗甲状腺疾病而应用放射性同位素，甲状腺也受到放射性照射，诊断性I甲状腺扫描最为常见，一次常规的甲状腺核素扫描检查相当于甲状腺接受外照射0.50Gy。对甲状腺功能亢进(Graves病)进行I治疗，可使甲状腺接受外照射60～Gy。当淋巴瘤患者接受相似的大剂量放疗时，患甲状腺癌的危险度明显增加，但标准剂量I治疗时甲状腺癌的标准化发病率仅1.32。大剂量I治疗后甲状腺癌发病率不增加，是因为绝大部分的甲状腺实质已经受到破坏，这也正是治疗的目的。放射性损伤对甲状腺有双重影响，一方面通过诱导细胞分化或核酸复制的异常而有癌变倾向，另一方面，放射性损伤甲状腺滤泡导致甲状腺激素分泌减少，因而引起TSH的刺激作用增强。动物实验表明，甲状腺肿瘤的发生与TSH的长期慢性刺激密切相关，伴有细胞核的放射性损伤时就更为明显。放射相关的甲状腺癌多数是乳头状甲状腺癌，与非放射相关的甲状腺乳头状癌相似，诊断时约1/3的病例已有淋巴结受累，自然病程和预后也与同年龄、同性别的非放射相关的甲状腺癌群体无明显差异。
3.促甲状腺激素慢性刺激与甲状腺癌
甲状腺滤泡高度分化，有聚碘和合成甲状腺球蛋白的功能。滤泡细胞的功能主要由TSH调节，TSH还通过cAMP介导的信号传导途径调节甲状腺滤泡细胞的生长。长期、慢性的TSH刺激引起滤泡细胞增生，可能发生甲状腺癌。用碘缺乏病地区的饮水和粮食饲养大、小鼠的动物实验发现，血清TSH水平增高，诱导出结节性甲状腺肿、甲状腺癌。也有动物实验室表明，给予诱变剂和TSH刺激后可诱导出甲状腺滤泡状癌，而且临床研究表明，TSH抑制治疗在分化型甲状腺癌手术后的治疗过程中发挥重要的作用，但TSH刺激是否是甲状腺癌发生的致病因素仍有待证实。
4.性激素的作用与甲状腺癌
由于在分化良好甲状腺癌患者中，女性明显多于男性，因而性激素与甲状腺癌的关系受到重视，临床上比较分化良好的甲状腺癌的肿瘤大小时发现，通常青年人的肿瘤较成人大，青年人发生甲状腺癌的颈淋巴结转移或远处转移也比成人早，但预后却好于成人，也有经产妇、早期绝经、避孕药、高龄初产增加患甲状腺癌风险的报道。10岁以前甲状腺癌的发生率没有明显的性别差异，但10岁后女性的发生率明显增加。由于女性内源性雌激素分泌的增加在10岁左右开始，有可能雌激素分泌增加与青年人甲状腺癌的发生有关。因为激素必须通过受体对组织产生作用，故有人研究甲状腺癌组织中性激素受体，并发现甲状腺组织中存在性激素受体：雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，而且甲状腺癌组织中ER、PR的表达明显高于正常甲状腺组织、结节性甲状腺肿。但性激素对甲状腺癌的影响至今尚无定论。
5.生甲状腺肿物质与甲状腺癌
动物实验证实，长时间服用生甲状腺肿物质可诱导出甲状腺癌。生甲状腺肿物质既可直接作用于甲状腺，也可阻碍甲状腺激素的合成，使TSH分泌增多，刺激甲状腺滤泡增生，可能产生甲状腺的新生物。这些甲状腺的新生物是典型的乳头状腺癌，并伴有甲状腺的弥漫性肿大。某些种系的老龄鼠产生自发性甲状腺癌也有报道。如2-乙酰氨芴可作用于甲状腺组织，而引起甲状腺肿瘤。
6.其他甲状腺疾病与甲状腺癌临床上有其他甲状腺病变，如甲状腺腺瘤、慢性甲状腺炎、结节性甲状腺肿或某些毒性甲状腺肿中发现甲状腺癌的报道，但目前仍不清楚甲状腺癌是继发性的或是伴发性疾病，这些甲状腺病变与甲状腺癌的关系尚难肯定。此外，不同种类的甲状腺癌其病因不尽相同，如乳头状癌系来自滤泡细胞性癌，其发病与长期的TSH作用有一定关系，但不是起原始作用，TSH仅对乳头状癌的生长有一定影响。乳头状癌多见于碘化物丰富地区，而且与放射线作用肯定有关。
(1)结节性甲状腺肿：结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌一向受到重视，是甲状腺癌发病相关的危险因素，甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的发生率可高达4%～17%，但结节性甲状腺肿与甲状腺癌的相互关系也一向存在争议，从良性结节向分化良好癌进展的关系不清。认为甲状腺癌与结节性甲状腺肿之间并无必然联系的理由是：①比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的细胞组织学变化，结节性甲状腺肿是甲状腺滤泡的病变，表现为滤泡的高度扩张，滤泡壁细胞扁平，扩张的滤泡汇集成大小不等的结节，充满大量胶体，结节周围的纤维包膜不完整。但最常见的甲状腺癌不是滤泡状甲状腺癌而是乳头状甲状腺癌。②比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病年龄，发现甲状腺癌的发病年龄明显低于结节性甲状腺肿的发病年龄，似乎不支持甲状腺癌继发于结节性甲状腺肿。③比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病率，结节性甲状腺肿在人群中为4万/万，而甲状腺癌仅为40/万，远远低于甲状腺癌在结节性甲状腺肿中4%～17%发生率；甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的高发生率，与手术治疗所选择的病例有关，有些病例在临床上甚至已怀疑存在恶性甲状腺病变，因而并没有普遍意义。尽管如此，结节性甲状腺肿中存在甲状腺癌依然是不争的事实。结节性甲状腺肿的发生与缺碘和促甲状腺激素(TSH)刺激关系密切，结节性甲状腺肿是TSH引起甲状腺内不同部分的滤泡上皮增生、新的滤泡产生与复旧变化不一致而逐渐形成的。在甲状腺滤泡上皮增生的过程中，会出现乳头状增生和血管再生(angiogenesis)，乳头状增生有可能发生乳头状甲状腺癌。动物实验也表明，用碘缺乏病地区的饮水和粮食喂养大鼠或小鼠后，血清TSH水平增高，不仅诱导出结节性甲状腺肿，而且在结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌，甲状腺癌的发生率高达15.6%。因而可能缺碘、TSH长期刺激在甲状腺癌的启动、发生和发展过程中有促进作用，是甲状腺癌发病的危险因素。
(2)甲状腺增生：甲状腺增生与甲状腺癌的关系尚不明确，有报道发现先天性增生性甲状腺肿长期得不到适当的治疗，最终发生甲状腺癌。表明TSH的慢性刺激有可能是甲状腺癌的致癌因素，因而及时发现先天性增生性甲状腺肿，并予甲状腺激素替代治疗，消除TSH的长期刺激非常重要。
(3)甲状腺腺瘤：多数人认为甲状腺癌的发生与单发性甲状腺腺瘤、或多发性甲状腺结节中的甲状腺腺瘤的关系不太密切。因为甲状腺腺瘤多是滤泡状，如果甲状腺癌继发于甲状腺腺瘤，甲状腺癌的类型应该以滤泡状癌为主，但实事是甲状腺乳头状癌占绝大多数。虽然甲状腺乳头状癌中有少数病例来自以前存在的甲状腺腺瘤，甲状腺滤泡状癌的患者常有以前存在腺瘤的历史，但要证实两者的关系却相当困难，即使采用组织学观察也难以证实它们之间的关系。
(4)慢性淋巴细胞性甲状腺炎(Hashimotothyroiditis，HT)：近年来，在HT中发现甲状腺癌的报告越来越多，发生率4.3%～24%，差异较大，而且由于HT多不需要手术治疗，实际的发病情况较难于估计。一方面，HT与甲状腺癌可以是两种无关联的疾病而同时共存于甲状腺的腺体中，另一方面，局灶性的HT也可能是机体对甲状腺癌的免疫反应。HT合并甲状腺癌的原因不十分清楚，可能HT导致甲状腺滤泡细胞破坏，甲状腺功能减退，甲状腺激素分泌减少，反馈性引起TSH增高，TSH持续刺激甲状腺滤泡细胞，甲状腺滤泡细胞过度增生而癌变；也可能TSH作为促进因素，在甲状腺致癌基因过度表达的同时发生癌变；还有人认为HT与甲状腺癌有着共同的自身免疫异常的背景。
(5)甲状腺功能亢进症：由于甲亢患者的血清TSH呈低水平，既往认为在甲亢患者中不发生甲状腺癌，或甲状腺癌的发病率在甲亢患者和普通人群中(0.6%～1.6%)一致。但近来发现手术治疗的甲亢患者中，甲状腺癌发生率为2.5%～9.6%，而在甲状腺癌中，甲亢的发生率可达3.3%～19%。由于发现甲状腺癌的甲亢患者主要是手术的病例，而手术治疗的甲亢患者或是因甲状腺较大，或是因为已存在甲状腺结节，故实际的发病率不清楚。由于甲亢是常见病，且大多数采用药物治疗，因此应重视甲亢合并甲状腺癌的临床情况。特别是甲亢伴有甲状腺单发结节时，更应警惕甲状腺癌的存在。甲状腺癌可见于各种原因的甲亢，包括Graves病、毒性结节性甲状腺肿、自主性高功能腺瘤等而由肿瘤本身分泌甲状腺激素造成甲亢则少见。有人在甲状腺癌患者血清中发现长效甲状腺刺激物(long-actingthyroidstimulator，LATS)，LATS不受甲状腺激素的反馈抑制而刺激甲状腺滤泡。甲亢时存在的甲状腺刺激自身抗体(thyroidstimulatingautoantibodies，TSAb)是TSH受体抗体(TSHReceptorAntibodies，TRAb)之一，有可能诱导甲状腺细胞恶变，发生甲状腺癌，但尚未得到证实。虽然有人认为甲亢有可能加剧甲状腺癌的生长和转移，但仍存争议。合并甲状腺癌的甲亢，无论是Graves病，还是毒性结节性甲状腺肿，肿瘤病灶多较小或为隐匿性，转移生率低，预后较好。虽然滤泡状癌较乳头状癌容易发生转移，也与非甲亢患者患甲状腺癌相似。
7.家族因素与甲状腺癌
甲状腺癌较少作为独立的家族性综合征，但可作为家族性综合征或遗传性疾病的一部分。有报道称，少数家族有患多灶性分化良好的甲状腺癌的倾向，甲状腺癌与家族性结肠息肉病(如Gardner综合征)、Cowden病、睾丸癌、膀胱癌等有弱相关性。多发性错构瘤综合征(Cowden病)表现为隆起、顶部扁平的丘疹、疣、掌跖棘状角化病、多发性血管瘤、脂肪瘤、乳腺癌、甲状腺乳头状癌和子宫癌。Gardner综合征，包括结肠腺瘤性息肉合并软组织、硬组织及皮肤肿瘤或瘤样病变，以纤维瘤病最为多，合并纤维肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、色素性眼底病、牙齿异常、甲状腺癌、脑瘤、胰腺癌等，是常染色体显性遗传病，由位于染色体5q21～q22的APC基因突变所致，后者是参与细胞增殖调控的信号蛋白。一些家族性甲状腺肿患者中，在TSH刺激下，少数人可发生癌变。甲状腺癌、髓样癌、嗜铬细胞瘤及消化系统瘤等均可有家族发病史。
预防
目前对甲状腺癌病因及发病机制仍不很清楚，像对其他癌发病一样，故尚不能很好预防其发病。但应避免或少接触放射线损伤，正常补碘，改善环境污染，少食致甲状腺肿大物质。有家族遗传倾向者在未来应进行基因治疗，早期诊断甲状腺癌，早期彻底治疗，以防恶化与转移，尽量防止病毒感染，及时治疗病毒感染性疾病，如亚急性甲状腺炎等。加强锻炼，增强体质，提高自身免疫力，防治自身免疫性疾病。
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