家族性与散发性甲状腺乳头状癌的临床病理特征分析
·梁冀望李振东李树春黄波刘宏伟李延国
本文发表于《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》年6月第50卷第6期~页
摘要
目的
分析探讨家族性甲状腺乳头状癌(familialpapillarythyroidcarcinoma，FPTC)与散发性甲状腺乳头状癌（sporadicpapillarythyroidcarcinoma，SPTC）的临床病理特征。
方法
回顾性分析年1月至年8医院诊治的7个家系20例FPTC患者的临床病理资料，按比例随机抽取同期治疗的85例SPTC患者临床病理资料作为对照组。采用t检验和χ2检验进行统计学分析。
结果
纳入的FPTC患者占同期收治甲状腺癌总例数的1.3%(20/)，其中男8例，女12例，中位发病年龄37岁，14例FPTC为同胞关系，6例为亲子关系。与SPTC组相比，FPTC组患者易伴发桥本病(P0.01)和结节性甲状腺肿(P=0.04)，两组在双侧发病（P0．01）、多癌灶(P0.01)、病理亚型(P0.01)、中央区淋巴结转移(P=0.02)方面差异均有统计学意义。具有同胞关系和亲子关系的FPTC患者术前促甲状腺激素水平(P=0.02)、伴发桥本病方面的差异有统计学意义(P=0.01)。
结论
FPTC可能具有更高的侵袭性，具有同胞关系和亲子关系的FPTC患者也存在不同的临床特征。对于有家族聚集性倾向的家系应早筛查，建议一级亲属长期随诊，对患者采取积极的治疗策略以争取较好的治疗效果。
关键词
甲状腺肿瘤，癌，乳头状；病理学，临床
甲状腺癌是常见的内分泌系统肿瘤，包括散发性和家族性甲状腺癌，家族性甲状腺癌根据肿瘤细胞的来源不同又可分为家族性甲状腺髓样癌和非髓样癌。家族性甲状腺癌占全部甲状腺癌的2.5%~11.3%，绝大多数家族性甲状腺非髓样癌的病理分型为乳头癌。近年来，随着甲状腺癌发病率和检出率的上升，家族性甲状腺乳头状癌(familialpapillarythyroidcarcmoma，FPTC)的数量也相应增加，使对其深入研究成为可能。但家族性与散发性甲状腺癌的临床特征、诊治及预后是否有明显差异，目前尚无明确的结论。本医院至年收治的20例FPTC患者的临床病理学特点进行回顾性分析，并与同期收治的散发性甲状腺乳头状癌(sporadicpapillarythyroidcarcinoma，SPTC)患者进行比较，旨在为临床中FPTC的诊疗提供一定的参考。
资料与方法
1．一般资料：收集年1月至年8医院头颈外科诊治的FPTC患者临床病理资料。FPTC组共纳入7个家系20例患者，其中1例外院手术，病理经本院核实；其余19例均在我院手术并证实。1个家系为5例，1个家系为4例，1个家系为3例，其余4个家系均为2例。具有同胞关系的家系4个，共14例；具有亲子关系的家系3个，共6例。同时按比例随机抽取同期我院收治的85例SPTC患者（3代以内无甲状腺癌家族史）作为对照组。根据年第七版恶性肿瘤TNM分期标准进行分期。
2．术前诊断：术前均详细询问一级亲属有无甲状腺癌和家族肿瘤病史的情况，所有患者无致癌因素暴露史，无术前放化疗，术前均行甲状腺超声及血清甲状腺功能检查，可疑肿块行细针穿刺细胞学检查，可疑肺转移或纵隔转移行CT检查。
3．随访方法：术后定期复查，通过超声、CT及血清学检验等除外复发或转移的可能，通过门诊复查、电话及信访相结合的方式进行随访，末次随访时间为年8月。随访0.3~79.9个月，中位及平均随访时间分别为56.0和(58.1+18.5)个月。
4．统计学方法：采用SPSS16.0软件建立数据库并进行统计分析。计量资料以x+s表示，比较采用t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验，以P0.05为差异有统计学意义。
结果
1．全组患者手术情况：SPTC组手术均由同一名手术医生完成。通过术前检查结合术中探查、冰冻病理结果共同决定手术方式。FPTC组12例行全甲状腺切除或近全切除，8例行单侧腺叶切除或部分切除；SPTC组43例患者行全甲状腺切除或近全切除，42例患者行单侧腺叶切除、次全切除或部分切除。所有患者中有75例行颈部淋巴清扫术，其中74例行中央区淋巴清扫（FPTC组17例，SPTC组57例）；若术中发现可疑淋巴结，则结合其他检查结果行侧颈淋巴清扫术46例（FPTC组13例，SPTC组33例）。75例颈清扫术患者中有55例(73.3%)发生淋巴结转移。
2．FPTC组患者的临床病理特征分析：FPTC占同期收治甲状腺癌总例数的1.3%(20/)。本组患者男8例，女12例，发病年龄18~61岁，中位年龄37岁，原发灶直径为0.3~5.0cm，平均直径2.3cm，I期17例，Ⅳ期3例。单侧发病13例(65.0%)，双侧7例(35.0%)，多癌灶14例(70%)，浸润被膜者4例(20.0%)，发生侧颈区淋巴结转移12例(60.0%)，中央区淋巴结转移17例(85.0%)。其中普通乳头型8例，滤泡亚型9例，柱状细胞亚型2例，混合型1例。5个家系10例患者伴发甲状腺良性肿瘤或非肿瘤性甲状腺疾病，其中甲状腺囊腺瘤1例，结节性甲状腺肿4例，桥本病5例。
3．具有同胞关系和亲子关系患者的临床病理特征比较：同胞关系组术前促甲状腺激素(TSH)水平为(2.87±2.01)mU/L，与亲子关系组的TSH水平[(1.28+1.18)mU/L比较，差异有统计学意义(P=0.02)。同胞关系组伴发桥本病的比例为5/14，与亲子关系组(6/6)比较，差异具有统计学意义(P=0.01)。两组在其他病理特征的比较差异无统计学意义（均P0.05，表1）。
4．FPTC组与SPTC组患者的临床病理特征比较：FPTC组和SPTC组术前TSH水平分别为(2.39+1.92)mU/L和(2.12+1.59)mU/L，差异无统计学意义(P=0.61)。FPTC组患者伴桥本病的比例(11/20)显著高于SPTC组(13/85，P0.01)，伴结节性甲状腺肿的比例(4/20)低于SPTC组(40/85，P=0.04)。多癌灶的比例(14/20)明显高于对照组(21/85，P0.01)，两组在双侧发病和病理亚型方面差异也有统计学意义(P0.01)。FPTC组发生中央区淋巴结转移(17/20)明显高于对照组(48/85)，差异具有统计学意义(P=0.02)（表2）。具有同胞关系FPTC与SPTC组比较，多癌灶、双侧性差异均有统计学意义（均P0.01）。具有亲子关系FPTC与SPTC组比较，伴发桥本病(P0.01)、T分期(P0.01)、中央区淋巴结转移(P=0.04)差异均有统计学意义。
5．FPTC组与SPTC组患者的术后情况：随访期间共29例患者发生复发和转移，FPTC组3例甲状腺癌复发，3例淋巴结转移，1例术后2年肺转移死亡；SPTC组13例甲状腺癌复发，9例淋巴结转移。
讨论
过去的观点认为家族性甲状腺癌的病例罕见，未引起临床足够重视，对其报道较少。近年来随着相关文献增多及研究的深入，约10%的甲状腺非髓样癌具有家族史，即临床上有相当一部分患者有家族性甲状腺癌。家族性非髓样癌可单独发病或作为家族性肿瘤综合征，如Gardner综合征（家族性腺瘤样息肉病）、Cowden病或其他罕见综合征的一部分发生。其中绝大多数家族性非髓样癌属于单发。组织学方面，家族性非髓样癌中约90%为乳头癌，其余为滤泡癌（包括Hurthle细胞瘤）。由于家族性非髓样癌大多为乳头状癌，且很少合并家族性肿瘤综合征，故其确诊更加隐匿，仅从临床表现上很难鉴别散发性与家族性。
目前关于FPTC的临床特点和发病率的文献很少，Stoffer等研究表明FPTC占甲状腺癌中的比例为6.2%，本文仅1.3%。流行病学研究表明，家族性非髓样癌女性比男性多见，一般比例约为2:1，其一级亲属患病风险比普通人群高4~10倍，且3.5%~6.2%的患者也可发现家族成员患病。一些研究表明，相比散发性肿瘤，双侧和多灶发病是其主要临床特征之一，且易合并甲状腺良性病变及发生淋巴结转移心‘47。81。也有文献表明，家族性肿瘤患者发病年龄低，肿瘤直径小。本文FPTC组中位发病年龄及肿瘤直径分别为37岁和2.34cm，和SPTC组相比（42岁，2.31cm）差异无统计学意义，本组FPTC诊断年龄较一些文献报道（33岁）偏大，可能与部分患者确诊后家族其他成员才被诊断出甲状腺癌有关。
家族性非髓样癌是否比散发性癌具有更强的侵袭性和恶性生物学行为存在较大的争议性。本研究FPTC组患者双侧发病率显著高于对照组，多癌灶发病明显高于SPTC组，中央区淋巴结转移率更高，但未表现明显的被膜侵袭性，同时两组在术后复发方面差异亦无统计学意义。有研究表明血清TSH水平为发生甲状腺癌的独立因素，但本文FPTC组和SPTC组血清TSH差异无统计学意义。研究显示，桥本病由于导致甲状腺滤泡的破坏，影响甲状腺激素的生成，通过长期的反馈作用影响TSH分泌，从而刺激癌变的形成。此外，桥本病与甲状腺乳头癌的发生相关，甲状腺乳头癌伴桥本病患者的癌灶直径较小，复发率较低，预后较好。本研究FPTC组中伴发桥本病患者未完全表现这些特征，且伴发和不伴发桥本病患者的血清TSH差异无统计学意义。由于桥本病属于自身免疫性疾病，女性发病率高，且大多数自身免疫性疾病具有家族聚集的特点，所以在两组女性比例无显著差异的前提下，本研究结果表明桥本病可能与FPTC本身有关，这与高健等结果一致。近年来研究表明乳头癌的生物学行为与细胞学特点有关，而与生长形式无关。在甲状腺乳头癌中，大部分亚型有不同的生长形式和细胞学特征，某些亚型则表现出更强的侵袭性，预后较差。有研究指出，随着具有侵袭性的亚型种类不断增加，医院可以开展检测具体的分型，以指导预后。本组20例患者中普通乳头型40.0%，滤泡亚型45.0%，柱状细胞亚型10.0%，混合型5.0%，与SPTC组相比，两组在病理亚型方面差异具有统计学意义。目前，有关病理亚型与家族性甲状腺癌少有文献报道，其临床意义仍需进一步研究。
由于家族性非髓样癌具有更高的侵袭性和肿瘤恶性程度，有学者推荐这些患者应切除甲状腺双叶，并行中央区淋巴清扫术，必要时可以追加预防性侧颈区淋巴清扫。也有人认为可以癌灶直径1cm为界，1cm者需追加侧颈区淋巴清扫。术后患者可采用I进行预防性治疗，同时服用甲状腺素进行内分泌抑制治疗。Uchino等研究结果提示两组患者在预后方面无明显差异，I治疗并不是必须的，但术后须定期行超声复查。本组20例FPTC患者中行双叶甲状腺全切或近全切除的比例为60%，85%患者行中央区淋巴清扫，65%患者行侧颈区淋巴清扫。由于乳头癌分化好，恶性程度低，发展缓慢，预后较好，且部分患者随访时间较短，我们未发现两组生存差异有统计学意义。
此外，我们将FPTC患者分成同胞关系组和亲子关系组，除伴发桥本病、术前TSH水平有差异外（均P0.05），两组临床特征差异均无统计学意义。相比同胞关系组，具有亲子关系的患者更易侵犯被膜和发生淋巴结转移。Park等研究显示，同胞关系组较亲子关系组的癌灶更小，更易伴发桥本病，而预后相对较好。在亲子关系组中，我们发现第二代确诊年龄（26.7岁）明显早于第一代（54.0岁），肿瘤多灶发生及侵犯被膜的比例均高于第一代，这也符合“遗传早现现象”，即子代的发病年龄提前且临床症状更重，结果和某些报道一致。目前关于亲子关系和同胞关系比较的文献有限，就现有数据，我们认为两组临床特征具有一定的差异：尤其对同时具有两种关系的家系中，亲子关系和同胞关系的患者可能应该采取不同的治疗方式。将具有同胞关系和亲子关系的FPTC患者分别与SPTC组比较后发现，同胞关系组多灶及双侧发病比例显著高于SPTC组，而亲子关系组更易伴发桥本病、侵犯被膜和发生中央区淋巴结转移。
由于家族性非髓样癌具有更强的侵袭性和恶性度，且子代发病年龄早、症状重，对其应采取更加积极的治疗手段。基因学研究表明家族性非髓样癌可能存在常染色体显性遗传，伴不完全显性遗传，但特异性致病基因和发病机制尚未明确。通过对基因进一步的功能分析及明确致病基因的生物学行为和功能，可以进一步解释其发病机制，优化早期诊断和治疗方法，提高高危家族的筛查率。目前FPTC患者的早期筛查方法较少，所以临床应对所有患者详细询问家族史。Hillenbrand等提出早期筛查的一级亲属应在18岁，当家系中≥2例患病时，就应对其所有一级和二级成员进行颈部超声筛查。若甲状腺癌患者有多发病灶或伴发腺瘤样甲状腺肿者，即使其家系成员中无人患甲状腺癌，也应早期筛查。另外，有人建议当家系中≥2例的甲状腺癌患者时，若其一级或二级亲属发现存在甲状腺结节时，可适当放宽手术指征，并行预防性I治疗。
小结
总之，目前关于FPTC的发病率、诊治及预后等方面仍无明确的结论，本文结果的表明，FPTC是一类较特殊的患者，相比散发肿瘤可能具有更高的恶性度和侵袭性，具有同胞关系和亲子关系患者间也具有不同的临床特征。因此，我们应对高危家族成员积极进行早筛查，选择合理的治疗策略和进行长期随访，通过提供最佳的个体化建议，以提高患者的预后。最后，我们的结论仍需大样本、多中心的研究数据来验证。
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