甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，也是近年来发病率增长最快的实体肿瘤之一。组织学上，甲状腺癌可以分类为滤泡上皮细胞起源的乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）和未分化癌（ATC），以及来源于滤泡旁C细胞的甲状腺髓样癌（MTC）。目前甲状腺癌的治疗方法主要是外科手术、术后放射性碘治疗和促甲状腺激素抑制治疗（TSHsuppressiontherapy），传统化疗药物对甲状腺癌疗效甚微。大多数PTC和FTC分化程度较高，对治疗的反应良好，但是其中仍有一部分患者的肿瘤组织分化程度较差、侵袭程度高，病灶不能摄取碘，对治疗的反应差，导致疾病复发甚至死亡；ATC是恶性程度最高的甲状腺癌，侵袭性强，缺乏有效的治疗方法，是致死率极高的恶性肿瘤，患者诊断后的生存时间短暂；MTC源自甲状腺滤泡旁C细胞，放射性碘治疗无效，预后较大部分分化型甲状腺癌差。鉴于分化程度较差的PTC和FTC（统称为poorlydifferentiatedthyroidcancer,PDTC）、ATC和MTC均对目前常规的甲状腺癌治疗方法反应欠佳、预后不良，因此也被称为难治性甲状腺癌（refractorythyroidcancer）。积极寻求难治性甲状腺癌的治疗新策略对提高甲状腺癌的疗效、改善患者的生存率及生活质量具有特殊的重要性和迫切性。在此背景下，靶向药物成为近年来甲状腺癌治疗领域的研究热点。
所谓靶向药物，是指通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子靶点的作用来阻止癌细胞生长的一类新型癌症治疗药物。根据治疗的靶点不同，靶向药物包括细胞生长因子及其受体抑制剂、多靶点激酶抑制剂、抗血管内皮生长因子（VEGF）药物、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、DNA甲基化抑制剂、环氧化酶2抑制剂、NF-κB路径靶向药物、细胞周期调控药物等多种类药物。随着对甲状腺癌分子机制研究的不断深入，越来越多的靶向药物开展了针对甲状腺癌的临床试验。这其中，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKIs）是目前研究最多的一类甲状腺癌靶向治疗药物。
一、TKIs治疗甲状腺癌的可行性
细胞膜上的酪氨酸激酶受体（tyrosinekinasereceptors，TKRs）的基因突变和异常表达，以及其下游的激酶路径的异常激活，是甲状腺癌发生进展的重要机制。例如，多项研究证实TKRs之一的血管内皮生长因子受体（VEGFR）对甲状腺癌发生和转移中的血管生成有重要作用，甲状腺癌的细胞系和肿瘤组织中均有VEGFR及其受体的高表达，并有潜在的高致瘤性；另一TKR-EGFR，也在所有类型的甲状腺癌中呈现高表达，并可促进癌细胞增殖及侵袭性增加，并与RET有相互作用。再如，一些基因突变能够引起细胞内激酶通路的持续激活，从而影响细胞的生长、凋亡、转移等，最终参与肿瘤的发生和发展，如：PTC中的RET/PTC基因重排和BRAF基因突变，FTC中的RAS、PTEN和PPAR/PAX8基因突变，ATC中的RAS和BRAF基因突变，以及MTC中的RET基因突变等。
基于上述TKRs及下游激酶通路在甲状腺癌发病中的特殊意义，阻断他们就可能直接抑制肿瘤生长和（或）通过阻断肿瘤新生血管生成而间接抑制肿瘤生长，因此他们成为新型治疗方法的潜在靶点，而TKIs就是针对这些靶点发挥作用的一类药物。事实上，激酶抑制剂（kinaseinhibitors，KIs）这一术语更为确切，因为这类小分子药物中的大多数并非选择性针对TKRs，也针对TKRs下游通路中的多种激酶如RAS、RAF和MEK等。然而，“TKIs”已被广泛用于此领域，故此文中仍然采用这个名称。
二、已在甲状腺癌中开展临床研究的TKIs
迄今为止，仅有凡德他尼在年被美国食品药品管理局批准用于晚期甲状腺髓样癌的治疗，其他TKls的甲状腺癌适应证均尚未获得批准。
三、TKIs对难治性甲状腺癌的疗效
1.对分化型甲状腺癌（differentiatedthyroidcancer，DTC）的疗效：被纳入TKIs临床试验中的DTC患者，均表现为肿瘤分化程度较差、侵袭性强、伴有转移、常规治疗反应欠佳。TKIs的疗效通过疾病缓解率、病情稳定率、平均生存期、血清甲状腺球蛋白（Tg）浓度变化、病灶变化等指标反映。
莫替沙尼的Ⅱ期临床试验纳入93例伴有转移的DTC患者，治疗后14%获得部分缓解，67%病情稳定，平均生存期40周，81%的患者血清Tg浓度下降。在阿昔替尼的Ⅱ期临床试验中，30%（18/60）的PTC患者及27%（8/30）的FTC患者获得部分缓解，总计有38%的患者病情稳定超过16周；此研究中还发现患者用药后血清VEGFR-2和3分别下降32%和35%，但是VEGFR-1不降反升2.8倍，由此推测阿昔替尼治疗甲状腺癌时，抑制的靶点主要是VEGFR-2和3。索拉非尼的两项Ⅱ期临床研究近期已经发表，其中之一报道30例难治性DTC患者中，23%部分缓解，53%病情稳定，血清Tg下降70%；另一研究得到的部分缓解率为15%（6/41），23例患者病情稳定超过6个月，78%（14/18）的患者血清Tg水平下降超过25%，疗效与BRAF突变无相关性。舒尼替尼和帕唑帕尼治疗DTC患者分别可获得13%-28%及19%的部分缓解率。与上述药物不同，吉非替尼的Ⅱ期临床研究结果提示此药不能给进展期的DTC患者带来疾病缓解。
美国M.D.Anderson医院总结了他们的TKIs用药经验，提示索拉非尼和舒尼替尼对广泛转移的进展期DTC有效，对肺转移效果最好，对淋巴结转移和进展期的骨转移效果最小，反映出药物疗效的组织特异性。医院的研究则报道，低剂量（常规剂量减半）的索拉非尼对中国难治性PTC患者的肺转移也有疗效。
2.对ATC的疗效：ATC是侵袭性最强的甲状腺癌，也是人类恶性程度最高的癌症类型之一。其发病率低，患者病情进展迅速，常在短期内死亡，难以被纳入临床试验。迄今仅有为数不多的TKIs对有限例数的ATC患者进行了试验性治疗，疗效主要以疾病缓解率评估。
遗憾的是，已有的报道显示：经莫替沙尼和索拉非尼治疗的ATC患者，无一获得病情缓解；经阿昔替尼治疗的2例ATC患者中，有1例病情部分缓解。鉴于目前观察到的病例数量太少，TKIs对ATC的疗效有待进一步的研究。
3.对MTC的疗效：MTC的起源与DTC和ATC不同，他来自甲状腺滤泡旁C细胞。血清降钙素（Ct）和癌胚抗原（CEA）是MTC的两种重要血清标记物。因此，TKIs对MTC的疗效评估指标通常包括疾病缓解率、病情稳定率、血清Ct和CEA浓度变化等。
最早在MTC中进行Ⅱ期临床试验的TKIs是伊马替尼，两项研究总计入组24例晚期MTC患者，每日用药剂量为-mg，经过12个月的时间随访，遗憾地发现所有病例均未获得临床缓解。尽管首个药物的研究数据无法振奋人心，但随后还是陆续开展了多种TKIs治疗MTC的效果的临床评估。这里主要详细总结四个药物的相关信息。第一个药物是莫替沙尼，其对晚期MTC疗效评估的多中心临床试验由法国的Schlumberger教授领衔，纳入患者91例，用药剂量为每日mg，结果显示疾病的部分缓解率和病情稳定率分别为2%和81%，83%的患者血清Ct减低，75%的患者血清CEA下降。第二个药物是凡德他尼，其Ⅱ期临床试验入组30例遗传性MTC患者，治疗后疾病的部分缓解率和病情稳定率分别为20%和53%.分别有80%和53%的患者出现血清Ct和CEA降低：随后进行的Ⅲ期随机对照研究中，例晚期MTC患者按照2：1的比例分别进入治疗组和安慰剂组，随访中位时间长达24个月，结果发现治疗组无进展生存期明显高于安慰剂组（风险比为0.46），而且疾病客观缓解率（45%对13%）、疾病控制率（87%对71%）以及MTC生化指标（Ct和CEA）的缓解率均高于安慰剂组，这为美国食品药品管理局批准其应用于晚期MTC提供了重要依据。第三个药物是舒尼替尼，Ⅱ期临床研究中对23例MTC患者应用日剂量为37.5mg的治疗，其中35%的患者获得疾病部分缓解，57%病情稳定，Ct水平降低超过30%的患者比例为43%，研究同时发现该药物对存在RET突变的MTC患者疗效更佳。最值得一提的是第四个药物——XL，这是一个新型TKI药物。在年启动的Ⅰ期临床试验初期，研究者发现纳入的3例MTC患者均出现疾病部分缓解。至年，试验共入组37例晚期MTC患者，其中包括20例既往曾应用其他TKIs治疗失败者，研究结果报告患者的部分缓解率和病情稳定率分别为29%和41%，CEA和Ct水平显著降低的患者比例分别为86%和93%，而且未发现RET等已知MTC相关的基因突变与疗效反应相关。这提示：XL为其他TKls无效的MTC患者提供了另一希望，选择XL治疗对象时无需考虑病例是否存在基因突变。
四、TKIs的不良反应
由于TKR在组织细胞广泛表达.TKIs类药物治疗后常见腹泻、体重下降、皮疹、乏力、中性粒细胞减少等副反应，但以1/2级多见，3/4级少见。除了这些具有普遍性的TKIs不良反应外，帕唑帕尼可能引起Q-T时间延长等心血管不良反应，所幸其发生率极低；另外，据报道有41%使用莫替沙尼的患者出现TSH水平升高或者甲状腺功能减退，详细机制尚未完全阐明。为数不少的患者在治疗过程中不能耐受TKIs的不良反应，需要减量甚至停药。
五、应用TKIs治疗甲状腺癌的注意事项和未来研究方向
尽管多项临床试验证实TKIs在一定程度上能够有效治疗难治性甲状腺癌，但我们不得不承认，至今尚无1例患者通过TKIs治疗获得完全治愈，即便以部分缓解率考量，最高者也未达到50%，而且没有足够证据支持这样的缓解率能够长期维持。另一方面，相当一部分患者在接受TKIs治疗后，因为并不少见的不良反应或者肿瘤进展而终止用药。临床上是否使用这样的药物治疗甲状腺癌，医生和患者必须进行开诚布公的讨论和认真的权衡。鉴于目前数据显示TKIs不能带来疾病的完全缓解，加上可能出现不良反应，因此可以考虑使用这类药物的患者应当是那些常规治疗无效且处于进展状态的甲状腺癌患者：而尚未经过常规治疗、转移灶处于稳定阶段的甲状腺癌患者，不应选用这类药物。
本领域的未来研究方向将包括但不局限于：（1）通过使用这类药物治疗甲状腺癌的临床试验，获得更多的疗效数据，择选临床应用价值高的TKIs；（2）结合肿瘤基因型和临床疗效关系的分析，确定TKIs治疗甲状腺癌的个体化方案；（3）确定TKIs的合适疗程；（4）进一步研究不同TKIs联用、TKIs与其他化疗药物联用的效果。这种种努力将有助于探寻难治性甲状腺癌的更佳治疗策略。
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