相对于肺癌、肝癌等“大”癌种，头颈部肿瘤及甲状腺癌的研究进展相对缓慢。特别是针对晚期患者，其治疗手段相对单一。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗等新治疗手段的出现，晚期头颈部肿瘤（包括甲状腺癌）患者的治疗手段也开始逐渐丰富。我们欣喜地看到，在年有多个针对头颈部肿瘤及甲状腺癌的重磅研究在国际顶级杂志如NEJM和顶级会议如ASCO年会上公布了自己的研究结果。本文选择了其中5项重要研究，以飨读者。
目录
1Pembrolizumabaloneorwithchemotherapyversuscetuximabwithchemotherapyforrecurrentormetastaticsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck(KEYNOTE-):arandomised,open-label,phase3study帕博利珠单抗单药或联合化疗对比西妥昔单抗联合化疗治疗复发或转移的头颈部鳞状细胞癌（KEYNOTE-）：一项随机、开放标签的3期临床研究2GemcitabineandCisplatinInductionChemotherapyinNasopharyngealCarcinoma
吉西他滨联合顺铂用于鼻咽癌的诱导化疗
3Palbociclibandcetuximabinplatinum-resistantandincetuximab-resistanthumanpapillomavirus-unrelatedheadandneckcancer:amulticentre,multigroup,phase2trial
哌柏西利联合西妥昔单抗治疗铂类耐药和西妥昔单抗耐药的人乳头瘤病毒无关的头颈肿瘤：一项多中心、多研究组的2期临床试验
4PhaseIIIRandomizedTrialofChemotherapyWithorWithoutBevacizumabinPatientsWithRecurrentorMetastaticHeadandNeckCancer
化疗联合贝伐珠单抗或单纯化疗治疗复发或转移性头颈癌的Ⅲ期随机临床试验
5Anlotinibtreatmentinlocallyadvancedormetastaticmedullarythyroidcarcinoma:Amulticenter,randomized,double-blind,placebo-controlledphaseIIBtrial
安罗替尼治疗局部晚期或转移性甲状腺髓样癌：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的ⅡB期临床试验
01Pembrolizumabaloneorwithchemotherapyversuscetuximabwithchemotherapyforrecurrentormetastaticsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck(KEYNOTE-):arandomised,open-label,phase3study
帕博利珠单抗单药或联合化疗对比西妥昔单抗联合化疗治疗复发或转移的头颈部鳞状细胞癌（KEYNOTE-）：一项随机、开放标签的3期临床研究
BurtnessB,HarringtonKJ,GreilR,etal.Lancet.,():-.
背景
目前复发及转移的头颈鳞癌(HeadandNeckSquamousCellCarcinoma,HNSCC)的一线的标准治疗方案为化疗联合西妥昔单抗，OS为10个月左右。基于帕博利珠单抗在二线单药治疗中的良好疗效，同时考虑化疗对免疫治疗的协同作用，研究者开展了一项帕博利珠单抗联合化疗对比西妥昔单抗联合化疗治疗初治的复发或转移头颈部鳞状细胞癌的临床试验（试验代号：KEYNOTE-）。
方法
这是一项随机开放的Ⅲ期临床试验。患者为不适合局部治疗的的复发或转移的头颈鳞癌患者（不包括鼻咽癌）。患者未接受过前线治疗。患者按1:1:1比例分入帕博利珠单抗单药治疗组、帕博利珠单抗联合化疗组、西妥昔单抗联合化疗组。化疗药为卡铂/顺铂+5-Fu。试验的主要终点为PFS和OS（OS原为次要终点，在试验进行中改为主要终点）。次要终点包括ORR、安全性等。探索性终点为DOR。研究共有14条假设，假设帕博利珠单抗单药或联合治疗在CPS≥20、CPS≥1及整体的人群中的OS及PFS优于西妥昔单抗联合化疗。同时假设帕博利珠单抗单药或联合化疗在整体的人群中的OS不劣于西妥昔单抗联合化疗。试验设置2次中期分析。
结果
试验纳入名合格患者（帕博利珠单抗单药组：；帕博利珠单抗+化疗：；西妥昔单抗+化疗：）。人(85%)CPS≥1；人(43%)CPS≥20。帕博利珠单抗单药或者联合化疗均取得了明显的OS获益（表1，表2，图1）。在PFS方面，帕博利珠单抗单药（2.3-3.4月）或联合化疗（4.9-5.8月）在不同CPS评分人群中均不能较化疗（5.0-5.2月）改善PFS。其他疗效指标总结于表3。需要注意的是，数据分析时，西妥昔单抗+化疗组在与帕博利珠单抗单药对比时的ITT集为人，在与帕博利珠单抗+化疗对比时的ITT集人数为人，因此数据会有所不同。
帕博利珠单抗常见治疗相关不良事件主要为疲劳和甲状腺功能减退。帕博利珠单抗联合化疗和西妥昔单抗联合化疗常见治疗相关不良事件是贫血和恶心。不良事件发生率见表4。
表1：帕博利珠单抗单药对比西妥昔单抗+化疗的总生存（OS）时间（月）
*虽然总体人群的帕博利珠单抗单药在OS上优于西妥昔单抗+化疗，但根据事前统计假设要求，优效假设未达到。表2：帕博利珠单抗+化疗对比西妥昔单抗+化疗的总生存（OS）时间（月）表3：其他疗效指标*前者为基于与帕博利珠单抗单药对比的ITT集（人）进行统计，后者为基于与帕博利珠单抗+化疗对比的ITT集（人）进行统计。表4：不良事件图1：不同治疗组的总生存（OS）A：所有患者中帕博利珠单抗单药（蓝色）对比西妥昔单抗+化疗（红色）；B：CPS≥1患者中帕博利珠单抗单药（蓝色）对比西妥昔单抗+化疗（红色）；C：所有患者中帕博利珠单抗+化疗（蓝色）对比西妥昔单抗+化疗（红色）；D：CPS≥1患者中帕博利珠单抗+化疗（蓝色）对比西妥昔单抗+化疗（红色）。总结
帕博利珠单抗单药治疗对CPS≥20及CPS≥1的患者的总生存延长获益优于西妥昔单抗+化疗，安全性更佳，是PD-L1阳性复发或转移HNSCC患者一线治疗的优选。帕博利珠单抗联合化疗对所有人群的总生存延长获益优于西妥昔单抗+化疗，安全性相当，是所有复发或转移HNSCC患者一线治疗的优选。
小编有话说
万众瞩目KEYNOTE-试验在年下半年终于在Lancet上发表了其完整数据。事实上，早在年6月，美国FDA就基于此试验批准帕博利珠单抗单药或联合用于头颈鳞癌的一线治疗，NCCN指南也更新了推荐。试验设计了不同队列，为不同PD-L1表达水平的患者提供了优化选择。
免疫治疗改变了晚期头颈肿瘤治疗化疗一家独大的格局，从早期的二线治疗到现在的一线治疗，目前免疫治疗还在进行新辅助/联合放疗的研究。除了联合化疗，免疫治疗联合靶向治疗也是复发或转移的头颈鳞癌治疗中值得探索的方向。
02GemcitabineandCisplatinInductionChemotherapyinNasopharyngealCarcinoma
吉西他滨联合顺铂用于鼻咽癌的诱导化疗
ZhangY,ChenL,HuGQ,etal.NEnglJMed.,(12):-.
背景
在局部晚期鼻咽癌的治疗中，诱导化疗+同步放化疗已成为标准方案。目前通行的标准诱导化疗方案是TPF方案（多西紫杉醇+顺铂+5-Fu）。吉西他滨联合顺铂（GP方案）是复发或转移的鼻咽癌患者一线治疗方案。本研究探讨将其应用于初治局部晚期患者诱导化疗的有效性和安全性。
方法
本研究为开放性随机Ⅲ期临床试验。入组患者为初治的Ⅲ期至ⅣB期的无远端转移非角化型鼻咽癌患者（除部分低危患者外），按1:1的比例分配至诱导化疗（GP方案）+同步放化疗组和单纯同步放化疗组。主要终点为无复发生存期，次要终点包括总生存、无远处复发生存、无局部复发生存、缓解率、依从性、安全性。试验设置一次中期分析。
结果
试验纳入名合格患者（诱导化疗+同步放化疗组：；同步放化疗组：）。结果显示诱导化疗明显降低了3年复发率，试验达到主要终点，具体疗效如表1，图1所示。
表1：疗效指标图1：诱导化疗+同步放化疗（红色）对比单纯同步放化疗（蓝色）的复发生存（A）与总生存（B）诱导化疗期，38.9%的患者发生3~4级急性不良事件，主要是中性粒细胞减少（20.5%），白细胞减少（10.9%），呕吐（10.9%）。在整个治疗期间，75.7%的诱导化疗组患者和55.7%的单纯放化疗组患者经历了3~4级不良事件。最主要的是口腔黏膜炎。诱导化疗组3~4级血液学毒性明显高于单纯放化疗组，例如3级或4级中性粒细胞减少（28.0%vs.10.5%)，血小板减少症(11.3%vs.1.3%)，贫血(9.6%vs.0.8%)；1~2级肾毒性发生率也较高（19.2%vs.11.4%）。在3~4级迟发性毒性方面，两组患者发生率分别为9.2%和11.4%。
总结
吉西他滨联合顺铂诱导化疗后再行同步放化疗能有效改善高危局部晚期患者的无复发生存期，但不良事件发生率也较高。
小编有话说
随着几项大规模临床试验，特别是年TPF方案用于鼻咽癌局部晚期患者同步放化疗前的诱导化疗的Ⅲ期临床试验结果在LancetOncology杂志发表后，诱导化疗的概念已经深入人心，也被NCCN和CSCO指南所推荐。诱导化疗能够显著改善患者的生存，但也增加了毒副作用，因此本篇文献的作者在结论中也指出诱导化疗适合于高危患者。
目前通行的诱导化疗方案是TPF方案（多西紫杉醇+顺铂+5-Fu），本篇文献提供了另一项选择：GP方案（吉西他滨+顺铂）。比较遗憾的是，本篇文献并没有对这两种方案进行对比。不过，发表于OralOncology医院的研究成果填补了这一缺憾，研究表明，GP方案和TPF方案疗效类似而3-4级治疗相关毒性明显较低。
鼻咽癌是一个具有“中国特色”的肿瘤，因此国外研究相对头颈鳞癌明显较少。相比局部晚期患者，复发及转移的鼻咽癌患者预后更差。国产抗血管小分子TKI安罗替尼和PD-1抑制剂Penpulimab在这一领域进行了深入的探索，我们也期待其结果尽快公布，为更多鼻咽癌患者带来福音。
03Palbociclibandcetuximabinplatinum-resistantandincetuximab-resistanthumanpapillomavirus-unrelatedheadandneckcancer:amulticentre,multigroup,phase2trial
哌柏西利联合西妥昔单抗治疗铂类耐药和西妥昔单抗耐药的人乳头瘤病毒无关的头颈肿瘤：一项多中心、多研究组的2期临床试验
AdkinsD,LeyJ,NeupaneP,etal.LancetOncol.,20(9):-.
背景
大部分头颈鳞癌（HeadandNeckSquamousCellCarcinoma,HNSCC）是由p16INK4A失活和cyclinD1过表达导致的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）过度激活导致的，而不是人乳头瘤病毒（HPV）。CyclinD1表达失控亦导致EGFR抑制剂的耐药。目前对西妥昔单抗耐药的后线治疗手段较少，较为有效的是免疫治疗，可以使11%~16%的患者获得缓解，OS为6.9-8.0个月。对于复发或转移的头颈鳞癌患者仍需要新颖且有效的治疗方法。前期研究表明哌柏西利作为一种选择性的CDK4/6抑制剂与西妥昔单抗联合治疗是安全可耐受的，并且可能逆转西妥昔单抗单药耐药。因此研究者开展了一项哌柏西利联合西妥昔单抗治疗铂类耐药和西妥昔单抗耐药的人乳头瘤病毒无关的头颈鳞癌的Ⅱ期临床试验（NCT）。
方法
这是一项开放、多中心1-2期临床试验，本文报道2期试验结果。入组患者均为复发或转移的HPV无关头颈鳞癌患者。试验分2组，组1为铂类耐药组，患者经含铂化疗后进展且未接受过针对复发或转移灶的西妥昔单抗治疗。组2为西妥昔单抗耐药组，患者经西妥昔单抗治疗后进展。患者接受哌柏西利联合西妥昔单抗治疗。试验的主要终点为ORR，次要终点为安全性、PFS、OS、持续缓解时间（DOR）。研究还对接受不同前线治疗的患者进行了事后（post-hot）亚组分析。
结果
试验共纳入62名合格患者（铂类耐药组：30；西妥昔单抗耐药组：32）。主要为口腔癌和喉癌。58%的患者还接受过前线免疫治疗。两组患者均取得了明显的ORR和PFS、OS获益（表1），具体疗效指标总结于表1。亚组分析结果见表2。52%患者发生3~4级治疗相关不良事件。最常见的和哌柏西利治疗相关的3~4级不良事件为中性粒细胞减少（34%）；最常见的西妥昔单抗治疗相关的不良事件为皮疹和低镁血症。
表1：铂类耐药组和西妥昔单抗耐药组的疗效指标*铂类耐药组28人可进行疗效评价；西妥昔单抗耐药组27人可进行疗效评价表2：接受不同前线治疗的患者的疗效亚组分析总结
哌柏西利与西妥昔单抗联合治疗对铂类耐药和西妥昔单抗耐药的HPV无关头颈鳞癌患者都取得了令人鼓舞的结果，进一步的临床研究值得期待。
小编有话说
虽然免疫治疗的突破为阴霾已久的复发及转移的头颈鳞癌二线治疗领域带来了曙光，但其疗效仍依赖于PD-L1表达水平。哌柏西利等CDK4/6抑制剂在头颈鳞癌后线治疗领域的探索为这类患者带来了新的希望。这项研究还纳入了大量接受过多次前线治疗的患者，而最终患者疾病缓解和生存获益甚至超过了免疫治疗，可以说结果是很惊艳的。当然该研究仍然存在缺陷，如样本量较小，缺乏对照组，因此其更大规模的Ⅲ期临床试验结果更令人期待。此外，哌柏西利与免疫治疗的联合，生物标志物的探索也是重要的研究方向。
04PhaseIIIRandomizedTrialofChemotherapyWithorWithoutBevacizumabinPatientsWithRecurrentorMetastaticHeadandNeckCancer
化疗联合贝伐珠单抗或单纯化疗治疗复发或转移性头颈癌的Ⅲ期随机临床试验
ArgirisA,LiS,SavvidesP,etal.JClinOncol.,37(34):-.
背景
化疗迄今为止依然是复发及转移的头颈肿瘤患者治疗的基石，但OS仅有8个月。血管内皮生长因子（VEGF）在头颈肿瘤中往往异常高表达并且被认为与预后不良相关。从理论上说，抗血管治疗可以诱导肿瘤血管正常化，降低肿瘤间质渗透压，有利于化疗药物进入肿瘤组织。在前期试验的基础上，研究者开展了一项贝伐珠单抗联合含铂双药化疗对比单纯化疗治疗复发或转移的头颈肿瘤的Ⅲ期试验。
方法
这是一项随机Ⅲ期临床试验，主要纳入标准为不可切除或放疗的各个部位的转移或复发的头颈鳞癌（SCCHN），不包括非角化型鼻咽癌或起源于皮肤的鳞状细胞癌。未经过前线治疗（包括化疗、靶向治疗）或入组前4个月或更早前接受过以治愈为目的的化疗或西妥昔单抗且4个月以上无进展。未接受过贝伐珠单抗。患者按1:1随机分入化疗组或贝伐珠单抗联合化疗组，主要终点为OS，预期目标OS为11.5月。化疗组接受含铂双药化疗（顺铂或卡铂联合多西紫杉醇或5-Fu），联合治疗组接受贝伐珠单抗+含铂双药化疗。
结果
研究纳入了名患者（化疗组：；贝伐珠单抗联合化疗组：）。最常见的癌种是口咽癌（40.4%）。联合治疗组中位OS为12.6月，化疗组为11.0月，二者没有显著性差异（P=0.22），HR=0.87。联合治疗组在PFS和ORR方面取得了优势（中位PFS：6.0月vs.4.3月，P=0.；ORR：35.5%vs.24.5%，P=0.）。联合治疗组的多项3级或以上治疗相关不良事件发生率显著高于化疗组，包括中性粒细胞减少症（P=0.02），白细胞减少（P=0.02）等血液学毒性和出血（6.7%vs.0.5%，P0.）。联合治疗组9.3%的患者发生治疗相关的死亡，化疗组为3.5%（P=0.02）。
图1：贝伐珠单抗+化疗（红色）对比单纯化疗（蓝色）的OS（A）和PFS（B）总结
贝伐珠单抗联合含铂双药化疗虽然能够延长复发或转移的头颈鳞癌患者的PFS，但并不能改善总生存（OS），同时，联合治疗较化疗明显增加毒性。
小编有话说
多个抗血管生成药物在头颈鳞癌领域进行过探索，但很遗憾尚无药物获得批准。文章对试验失败的原因进行了总结，包括化疗组较预期更长的的OS以及没有实施双盲等，另一个重要的因素是联合治疗增加不良反应而导致患者不能坚持治疗。但联合治疗毕竟体现了PFS获益。如果使用更加安全的药物，更精准的选择患者，相信抗血管生成治疗在头颈鳞癌领域能够取得突破。
05Anlotinibtreatmentinlocallyadvancedormetastaticmedullarythyroidcarcinoma:Amulticenter,randomized,double-blind,placebo-controlledphaseIIBtrial
安罗替尼治疗局部晚期或转移性甲状腺髓样癌：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的ⅡB期临床试验
LiDP,TangPZ,ChenXHetal.JClinOncol.,37(15_suppl):-.
背景
在前期单臂试验（NCT）的基础上，通过安慰剂对照的ⅡB期临床试验（NCT），进一步验证安罗替尼治疗局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（MedullaryThyroidCancer,MTC）的有效性和安全性。
方法
目标入组人群为未使用过抗血管生成靶向治疗的局部晚期或复发性MTC患者（至少具有一个符合RECIST1.1标准的可测量病灶）。患者以2:1的比例随机分配至安罗替尼组或安慰剂组。给药方法为12mgQD，用两周停一周，三周为一个周期。安慰剂组进展后可交叉到治疗组接受安罗替尼治疗。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），总生存期（OS）等。
结果
研究共纳入91名合格患者（安罗替尼组62人，安慰剂组29人），安罗替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为20.67个月（95%CI:14.03~34.63个月）和11.07个月（95%CI:5.82~14.32个月），二者差异显著（P=0.）；安罗替尼组与安慰剂组的ORR分别为48.39%和3.45%，二者差异显著（P0.0）（图1）。两组的OS数据均未成熟。安罗替尼组发生率高于10%的3、4级不良事件包括手足皮肤反应，高血压，高甘油三酯血症。
图1：主要疗效A:安罗替尼（蓝色）对比安慰剂（黄色）的PFS；B：安罗替尼（蓝色）对比安慰剂（橘黄色）的ORR总结
本次临床试验达到了主要终点指标。安罗替尼治疗疗效确切，耐受性良好，不良反应可控，未发现新的不良事件。本次试验证明了安罗替尼单药治疗甲状腺髓样癌的临床应用潜力。
小编有话说
甲状腺髓样癌是一种少见的甲状腺肿瘤，但其恶性程度却较常见的分化型甲状腺癌更高，5年生存率仅28%。甲状腺髓样癌对化疗不敏感，放射性碘治疗无效，因此TKI药物治疗基本是晚期不可手术患者的唯一选择。目前，国际上公认对甲状腺髓样癌有效的TKI药物是凡德他尼和卡博替尼。但遗憾的是，这两种药物在国内均未上市，因此国内甲状腺髓样癌患者实际上处于无药可用的局面。安罗替尼在甲状腺髓样癌领域开展了国内迄今为止最大规模的临床研究，结果显示药物的疗效不亚于甚至优于凡德他尼，安全性好于卡博替尼。
本刊声明
本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。正大天晴肿瘤医学部
作者：汤湧、闫赫
审校：张晋、赵修
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