马铭玉崔乐邹丹柴雅晖宋爱琳
医院普外科
通信作者：宋爱琳，Email：songail
lzu.edu.cn,-摘要目的：探讨术前淋巴结阴性（clinicallymphnegative，cN0）甲状腺微小乳头状癌(paillarythyroidmicrocarcinoma，PTMC)中央区淋巴结转移（centrallymphnodemetastasis，CLNM)的危险因素，并建立预测cN0PTMCCLNM概率的列线图模型。方法：回顾性分析医院普外科年8月至年8月收治的例cN0PTMC患者临床病理资料。男41例，女例，50例存在CLNM，例无CLNM。依据是否病理证实存在CLNM将患者分为2组，转移组及未转移组。统计分析患者年龄、性别、瘤体直径、多灶性、是否伴桥本氏病、是否合并结节性甲状腺肿(结甲)、是否近后背膜、纵横比是否＞1、是否存在瘤外浸润、是否存在淋巴结肿大、促甲状腺激素(thyroidstimulatinghormone，TSH)水平、甲状腺球蛋白(thyroglobulin，TG)水平，用pearson卡方检验对假设检验的计数资料进行分析，使用R语言软件包进行Logistic多因素分析，通过逐步回归的方法筛选入组条件从而建立列线图预测模型，并应用Bootstrap法进行模型验证。P＜0.05为差异具有统计学意义。结果：多因素Logistic分析显示瘤外浸润(P=0.)、存在淋巴结肿大(P=0.)、TG68μg/L(P=0.)为CLNM的危险因素。逐步回归建立最优模型入组因素包括瘤体直径≥0.5cm、合并结节性甲状腺肿、瘤外浸润、存在淋巴结肿大、TG68μg/L（AIC:.27），根据上述危险因素建立列线图模型，一致性指数(Harrellconcordanceindex，c-index)为0.。校准图绘制结果及内外部验证，结果证明其一致性及适用性良好。结论：瘤外浸润、淋巴结肿大、TG＞68μg/L是cN0PTMCCLNM的危险因素，研究中建立的列线图可有效对cN0PTMC患者CLNM率进行预测，有助于临床医生的诊疗决策。
关键词：甲状腺微小乳头状癌；并发症；风险评估；列线图
基金项目：甘肃省自然科学基金（20JR5RA）
近年来，全球范围内甲状腺癌的发病率呈显著上升趋势，流行病学数据显示，年全球新发的甲状腺癌恶性肿瘤病例占所有新发恶性肿瘤病例的3.1%[1]。在所有甲状腺癌新发患者中甲状腺微小乳头状癌(paillarythyroidmicrocarcinoma，PTMC)患者占比超过50%，并呈现逐步增长趋势[2]。随着PTMC病例的快速增加，有关于其诊疗方式的争议也逐渐增多，其中的一个焦点在于cN0期PTMC患者是否需常规行中央区淋巴结清扫。本文回顾分析本院近年来收治的cN0期PTMC患者，结合其临床病理特征构建CLNM预测列线图模型，为临床决策提供参考。
1资料与方法1.1一般资料
回顾性分析医院普外科年8月1日至年7月31日收治的例PTMC患者病例信息，所有患者术前影像学检查均未提示颈淋巴结转移（lymphnodemetastasis，LNM)且皆行手术治疗，术后病理示为PTMC。共例纳入本研究，依据是否病理证实存在CLNM将患者分为2组，转移组50例及未转移组例（表1）。
1.2纳入标准和排除标准
纳入标准：①初次行甲状腺癌手术；②术前行超声检查未提示淋巴结形态异常；③术后病理证实为PTMC；④甲状腺腺叶切除/全切加中央区淋巴结清除术；⑤有完整临床及病理资料。排除标准：①甲状腺转移癌；②合并髓样癌等其他类型的甲状腺癌；③多灶PTMC中存在1cm的癌灶。本研究已申请免除签署患者知情同意书，并通过本院伦理委员会批准（批号：A-）。
1.3观察指标
观察的临床资料包括年龄、性别、肿瘤大小、病灶数目、是否合并结节性甲状腺肿、是否合并桥本甲状腺炎、瘤体纵横比、是否存在颈淋巴结肿大、是否存在瘤外浸润、术前TSH水平和TG水平。
1.4统计学方法
本研究使用Rversion4.0.2软件包进行统计学分析，对照组和观察组的差异性比较采用c2检验，对PTMC患者的CLNM危险因素分析采用Logistic多因素分析，通过逐步回归的方法筛选入组条件从而建立列线图预测模型，通过R语言软件包中的caret扩展包随机抽取原数据25%对列线图模型进行内部验证，并利用Bootstrap重采样法（n=）绘图，收集医院年8月1日至年12月1日收治的59例cN0PTMC患者信息对列线图模型进行外部验证，同样使用Bootstrap法（n=）绘图。当P0.05为差异具有统计学意义。
2结果2.1CLNM危险因素
多因素二元Logistic回归分析显示瘤外浸润(P=0.)、存在淋巴结肿大(P=0.)、TG68μg/L(P=0.)为CLNM的危险因素（P0.05）（表2）。
2.2列线图的构建与校准图绘制
使用逐步回归筛选出的危险因素包括瘤体直径≥0.5cm、合并结节性甲状腺肿、瘤外浸润、存在淋巴结肿大、TG＞68μg/L(AIC=.27)；使用上述危险因素构建的cN0PTMC中央区淋巴结转移（centrallymphnodemetastasis，CLNM)概率列线图如图1，求得c-Index=0.，校准图绘制结果见图2。
2.3外部验证与内部验证
内部验证校准图绘制结果见图3（c-Index=0.），外部验证校准图结果见图4（c-Index=0.）。
3讨论3.1甲状腺癌淋巴结转移的危险因素
关于甲状腺癌危险分层的研究，Ito等[3]于2年率先对甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcarcinoma，PTC)颈淋巴结转移因素进行分析发现，男性、55岁以上、肿瘤最大径＞3cm、甲状腺外侵犯为PTC患者颈淋巴结转移的危险因素。在之后的十余年中，随着相关证据的不断更新，美国甲状腺协会（AmericanThyroidAssociation，ATA）多次在其发布的指南中对PTC患者中央区淋巴结清扫的手术指征进行了修订。年WHO对PTC的病理亚型进行了修改，更新后的分类将PTMC作为一种预后较好的亚型单独罗列，而PTMC也是我国新发甲状腺癌的主要分型[4]。因PTMC可通过超声检查等简单方式进行术前分类，故本研究选取术前未发现淋巴结转移征象的患者作为研究对象，希望通过危险因素分析进一步对cN0PTMC患者进行危险分层，从而实现更加精准的治疗模式。在本研究的多因素Logistic回归分析结果中，瘤外浸润、存在淋巴结肿大与PTMC患者CLNM间的关系已被多项研究证实[5-8]，术前血清Tg水平作为PTC患者淋巴结转移的相关危险因素从而有效预测PTC患者的预后也见于相关报道[9]。而其他研究常见的危险因素诸如年龄、性别、肿瘤直径、多灶性等与PTMC患者CLNM的相关性并未在本研究中得到证实，这可能是因本研究样本量较少所致。在不同地区的研究中，因体检检出率的差异，甲状腺癌CLNM的危险因素的结果也不尽相同[6,10-11]。
3.2列线图模型的使用方法
本研究在对PTMC患者进行CLNM危险因素分析的基础上，对其结果进行了可视化处理，建立了列线图预测模型。从该模型的c-index值(c-index=0.)可知其具有较好的预测能力[12]，后续的内部验证及外部验证结果也证明了模型的稳定性及适用性良好(内部验证c-index=0.，外部验证c-index=0.)。该列线图模型具体的使用方法如下：首先通过提取患者术前评估中与列线图各预测因子对应的结果，然后在列线图的顶端坐标轴中找到与其相应的分值并相加得到总分，接下来在列线图下方的TotalPoint轴上标出总分对应的点并向下作垂线，该垂线与CLNM轴的交点所得出的值即为该患者当前特征对应的CLNM发生的风险系数。与此同时，我们还可以将验证患者信息加入模型，从而扩大模型的样本量，继而对模型中的系数进行修正，增加模型的可靠性。
综上所述，本研究对cN0PTMCCLNM的危险因素进行了分析，同时建立了通过瘤体直径、合并结节性甲状腺肿、瘤外浸润、存在淋巴结肿大、TG水平评估cN0PTMC患者CLNM风险的定量评分系统，可以对临床诊断做出有效指导，为患者提供更加精准的治疗方案，且有助于避免医患交流过程中的沟通障碍。但由于本研究数据量较少，其适用性和可靠性依然有待于后续研究的验证。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明马铭玉、崔乐：研究设计、论文撰写；邹丹、柴雅晖：数据整理、统计学分析；宋爱琳：研究指导、论文修改、经费支持
参考文献略
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