早年的流行病学研究显示，在高发的老年和女性人群中，经高分辨率超声检查，19％-67％的随机选择人群有甲状腺结节，而在检出甲状腺结节的人群中，甲状腺癌的检出率大约为5%-10%。
近年来，随着影像学检测技术的普及和检测率的提升，甲状腺癌和甲状腺结节的检出率也出现了激增的趋势。
作为内分泌医生，良性甲状腺结节和恶性甲状腺癌的鉴别是必须掌握的临床技能，也是相关代谢疾病诊疗的基础。
今天，我们就来盘点一下良性甲状腺结节和甲状腺癌的鉴别要点。
鉴别要点1：临床表现部分恶性甲状腺结节的患者有一些高危的临床表现，如：
分化型甲状腺癌家族史；
青少年时期的放射线暴露史；
男性；
病灶高摄取18F-氟脱氧葡萄糖；
甲癌个人史；
个人或家族中有多发性内分泌腺瘤病2型或甲状腺髓样癌病史；
血清降钙素50~pg/ml；
核泄漏事件暴露病史。
鉴别要点2：彩超表现对于甲状腺的病变，彩超检查是当之无愧的最简单经济的办法。恶性甲状腺结节可能的超声下征象包括：低回声、边界不清、垂直生长、微钙化。如果在检查过程中发现甲状腺结节是这样的情况，那么我们就需要警惕了。
超声检查疑似恶性结节，那么恶性程度大约是多少？是否需要活检？美国甲状腺协会（ATA）曾经制订了甲状腺结节超声征象分类表：
表1.恶性甲状腺结节超声特点、恶性程度以及是否考虑活检
除上表之外，目前普遍采用的还有TI-RADS分级方法。TI-RADS将甲状腺结节分为6类，1类阴性，2类良性，3类可能良性，4类可疑恶性，5类高度怀疑恶性，6类为经病理学确诊的恶性病变。
鉴别要点3：细胞学表现B超发现怀疑恶性的结节，推荐进行B超引导下的细针穿刺细胞学检查。临床上常通过Bethesda分级对细针穿刺的细胞形态进行划分，判断其良恶性程度。
对于甲状腺细针穿刺细胞学病理（TBSRTC）所提示的恶性风险度和临床处理意见，年进行了更新如下：
表2.两版TBSRTC中各类别细胞学结果的恶性风险度和临床处理
注：a最终临床处理策略需结合其他因素（如临床表现、超声特点）：b有研究推荐使用分子标记物检测决策甲状腺手术类型（腺叶切除、全切）；c如果细胞学诊断为“可以转移癌”和“恶性（转移癌）”，则甲状腺手术不适用（刘倩，关海霞.中华内分泌杂志，第5期）。
鉴别要点4：血清标记物年，中国抗癌协会发布了《甲状腺癌血清标记物临床应用专家共识》。共识对常见的血清标志物的意义进行了阐述，其中重点包括：
Tg不推荐用于甲状腺肿瘤的良恶性的诊断鉴别。（推荐等级：E）
Tg与TgAb可作为甲状腺癌术前常规检测，且建议两者同时检测作为初始临床状态及血清学指标基线的评估。（推荐等级：A）
怀疑甲状腺恶性肿瘤的患者，术前应常规检测血清降钙素（Ctn），以对甲状腺髓样癌（MTC）进行鉴别筛查。Ctn升高或考虑MTC的患者，应同时检测CEA。（推荐等级：B）
升高的血清Ctn值可以反映患者体内MTC瘤负荷水平，作为指导MTC临床评估的有力证据。（推荐等级：A）
对于HMTC家系突变基因携带者，从婴儿期即可定期进行血清Ctn监测，有利于早期发现病情变化并根据患者情况酌情考虑是否行手术治疗。（推荐等级：B）
从共识中可以看出，血清降钙素是诊断和评估MTC的重要方法。同时，临床上面临着这样一个困境：细针穿刺细胞学诊断甲状腺髓样癌的检出率仅仅为50%左右。如果将二者结合，能否提高诊断率？
年中华医学会第十七次全国内分泌学学术大会上，来自上海市内分泌代谢病研究所的叶蕾教授指出，医院的研究显示，如果对细针穿刺液中的降钙素含量进行检测，诊断髓样癌的准确率将有望达到%。
注：.9~.7医院对患者的共21个甲状腺结节和20个颈部淋巴结共41个病灶进行穿刺灌洗液降钙素检测，最终11例患者确诊MTC，行手术治疗。与手术病理结果对比，结果显示：单纯细胞学检测的敏感性仅为50.0%；而细针穿刺液降钙素检测的诊断敏感性、特异性均为%。
鉴别要点5：基因学检测目前，＞90%的甲状腺癌已经能够找到与之相关的基因异常。我们先来认识几个与甲状腺癌相关的“明星分子”：
BRAF
据不同文献报道，甲状腺乳头状癌中，BRAFVE突变的发生率为15%~80%。医院的数据显示，该基因突变率为68.7%。BRAF突变与乳头状甲状腺癌(PTC)复发、死亡相关：BRAFVE突变阳性的患者，复发率和死亡率均高于阴性患者。
TERT（端粒逆转录酶）
TERT在甲状腺癌中较为常见的突变位点是CT。发生率在乳头状甲状腺癌（PTC）中为11.3%，滤泡状甲状腺癌（FTC）17.1%，低分化甲状腺癌（PDTC）43.2%，未分化甲状腺癌（ATC）40.1%。它的突变情况也与甲癌的恶性程度、复发、死亡有关：发生突变的患者肿瘤复发率和死亡率均有上升。
RAS
有文献对HRAS/NRAS/KRAS突变阳性的甲状腺结节进行分析发现，76%结节为恶性，其中滤泡型甲状腺乳头状癌（FVPTC）最为常见。HRAS突变阳性恶性风险最高（92%），其次是NRAS（74%），KRAS（64%）。
胚系RET突变
RET基因型与髓样癌患者的临床表型具有很好的相关关系。医院研究发现，50.8%的髓样癌患者存在胚系RET基因突变，其中80.8%位于CF/G/R/S/W/Y位点。
腺瘤样结节相关突变基因
除了甲状腺癌外，良性腺瘤样结节也存在频发突变基因，包括SPOP（29，11.2%）、EZH1（24，9.3%）与ZNF突变（14，5.4%）。
由于甲状腺肿瘤的基因异常靶点众多，人群中存在一定异质性，因此多分子联合检测应运而生，以提高诊断的敏感性和特异性。
1、ThyroseqV2检测：该检测方法包括14个基因-点突变，42种融合基因，8个基因的表达，以评估FNA样本的突变情况与细胞组成。
有研究者自~年通过对不典型增生/滤泡状腺瘤FNA样本进行检测发现，ThyroseqV2诊断甲状腺癌的敏感性90.9%，特异性92.1%。
鉴于ThyroseqV2的高敏感性和特异性，年Nikiforov等人推荐，对于BethesdaIII-IV期结节的良恶性鉴别，可以应用ThyroseqV2来指导治疗策略，如下图所示：
图：ThyroseqV2在BethesdaIII-IV期结节的应用
备注：图中第一至第4行依次为检测结果、恶变概率、肿瘤类型/复发风险、管理措施。
2、ThyroseqV3：为V2版本的升级版，共个基因，包括点突变，插入缺失、融合基因，拷贝数变异、表达异常；可以用于区分PTC、FTC、Hurthlecell病灶、MTC、甲状旁腺结节的鉴别。在FNA的验证样本中发现，ThyroseqV3的敏感性98.0%、特异性81.8%、准确性达90.9%。
3、Afirma基因表达分类（GEC）：该检测方法包括个差异表达基因。有研究对49个研究中心，个无法判断细胞性质的结节进行前瞻性研究，证实GEC对不典型增生的阴性预测值达到95%，滤泡状腺瘤达到94%，并且它可使得GEC良性的手术比例从74%下降到7.1%。
总体来说，基于甲状腺结节的生物学行为，或许可将结节分为以下3类：
1、良性结节：腺瘤样结节/结节性甲状腺肿；炎症性结节；腺瘤。
2、惰性甲癌：非浸润性滤泡型甲状腺肿瘤（NIFTP）、低危分化型甲状腺癌（DTC）。
3、进展性甲癌：未分化癌、低分化甲状腺癌（PDTC）、甲状腺髓样癌（MTC）、高危分化型甲状腺癌。
值得一提的是，根据上海上海交通大学附属医院年发表在CellCommunication上的研究，良性甲状腺结节并不是恶性甲状腺癌的来源，因此患者在确诊良性结节之后，不要过分担心其演变成甲状腺癌，只要适度随访观察即可。总结
在临床工作中，我们需要结合患者的病史、临床特征、甲状腺结节的B超征象对良恶性结节做出基本判断，必要时需进行细针穿刺活检，同时可结合血清学标记物、基因检测等多种手段进行联合检测，仔细鉴别。
参考资料：
1.甲状腺结节的病因与流行病学趋势[J].中国普外基础与临床杂志,,18(8):-.
2.《解放日报·上观新闻》：瑞金内分泌团队发布重大成果：良性甲状腺结节不会变成甲状腺癌
本文主要整理自：年中华医学会第十七次全国内分泌学学术大会中叶蕾教授的演讲
首发：医学界内分泌频道
审核：主治医师徐乃佳
责编：妮娜
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