橙色雨丝
康复1年的滤泡淋巴瘤患者
淋巴瘤之家荣誉版主
首屈一指的站内淋巴瘤专家
“雨丝专栏”的撰稿人
--引言--
很多病友都迫切的想知道“惰性淋巴瘤到底能否被治愈”。我也想知道。于是，做了一点研究，想从理论和实践两个方面来搞清楚这个问题，然后再和大家分享成果。但是，这个问题实在太过复杂，简单的几段文字根本描述不清楚，而且可能完全不具有说服力，所以，我想通过旁敲侧击的方式，分阶段的讨论几个相关的话题，期望最后能够水到渠成的得出问题的答案。
作为这个系列的第二篇，说说什么是惰性淋巴瘤。
惰性淋巴瘤，就是除侵袭性淋巴瘤以外的淋巴瘤……
没办法，惰性淋巴瘤没有官方定义。不信你去查WHO关于淋巴瘤的分类，里面真的没有惰性淋巴瘤这个说法。
不过，我倒是可以大概说出哪些类型的淋巴瘤不属于惰性淋巴瘤：比如说B细胞大类下的弥漫大B，伯基特等，T细胞大类下的外周T非特指型，NK／T等。另外，不管B还是T，只要名字中带“母”字的，一定是侵袭性淋巴瘤，比如说T淋母，B淋母，浆母，血管免疫母等，哪怕名字中不带“母”，但是暗含着“母”都不行，比如说母细胞样的套细胞淋巴瘤，就比一般的套细胞淋巴瘤的侵袭性强，预后差。
还得从最初的淋巴瘤分类来考证什么是惰性淋巴瘤……
盘古开天辟地之前，世界一片混沌。淋巴瘤的分类也是如此，直到年WHO一统江湖，推出了得到广泛认可的分类系统，这种混沌的局面才得以终止。之前，有过多种分类方法，例如Rappaportclassification（），Lukes-Collinsclassification（），Kielclassification（），WorkingFormulationforNHL（），REALclassification（）等等。这些分类系统，并行了很多年，造成很多混乱。开大会的时候，医生们聚在一起讨论，经常是鸡同鸭讲，完全不对路，有时候为了某个治疗方法的效果争得面红耳赤，结果下来一对笔记，我擦，原来两个人说的不完全是同一类型的淋巴瘤！
不过，当初的那些分类系统并没有完全被淘汰。它们是现在的分类系统的基础，相比之下更简单，更直接了当。比如说较早的Rappaport分类，连B细胞和T细胞都不分，直接把淋巴瘤分成高分化、低分化和组织细胞淋巴瘤三大类。到了Kiel分类系统，不但有了B和T的划分，还有了级别（grade）的概念，小淋巴细胞、浆细胞、中心细胞、中心细胞／中心母细胞等淋巴瘤被归类为低级别，而中心母细胞、淋巴母细胞、免疫母细胞等被归类为高级别，这和我们所谈的侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤就差不多了。
还需要先澄清一下“分化”的概念
细胞分化（celldifferentiation）指的是细胞从最初的原始状态，逐渐发育成熟，在形态、结构和功能上产生差异的过程。举个简单的例子：骨髓中的造血干细胞，就是完全未分化的细胞，在分裂的时候，一分为二，其中一个子细胞仍然保持了干细胞的形态和结构，而另一个子细胞，由于某些基因的开启或者关闭，开始表达某些特异性的蛋白，有的成为了髓系祖细胞，有的成为淋巴系祖细胞，髓系祖细胞继续分化，就成为了红细胞、粒细胞、单核细胞和巨核细胞；淋巴系祖细胞继续分化，就成为了T细胞，B细胞，NK细胞和树突状细胞。细胞分化的越完全，也就是说“高分化”，就越稳定、越成熟、分裂的越慢，甚至不再分裂。所以，白血病与淋巴瘤的区别简单的说就是：白血病是未成熟淋巴细胞（或髓系细胞）产生的病，淋巴瘤是成熟淋巴细胞产生的病，所以白血病往往增殖更快，恶性度更高。这也回答了前面关于母细胞淋巴瘤恶性度高的问题：因为母细胞总是处于细胞分化相对靠前的阶段！
当然，细胞分化并不是决定恶性程度的唯一因素，特别是对于淋巴瘤来说。下图是B细胞在分化的不同阶段所产生的淋巴瘤的大致情况。
可见，即便被认为是“成熟”的淋巴细胞，也可以分为较为成熟（mature）的和相对幼稚（naive）的，以及那些夹在中间、半生不熟的。毛主席说，三个人在一起走，就可以分出左中右，这绝对是真理，凡是有淋巴细胞的地方，就有不成熟的、半成熟的、和成熟的细胞，因此，淋巴瘤分为高级别，中级别和低级别一点也不奇怪，问题是我们怎么来区分。
如何区分淋巴瘤的级别？
首先，可以在临床表现上区分。美国NIH对惰性淋巴瘤的定义是：“……tendstogrowandspreadslowlyandhasfewsymptoms……”（倾向于缓慢的生长和扩散并有很少症状）。我觉得这是一个很好的定义。什么细胞来源啊，免疫表型啊，遗传学异常啊，这些高深玄妙的理论都可以暂时放一边，只要观察一段时间后发现长得很慢，那就是惰性的，其余都是白扯。
其次，如果怕因为观察而耽误了治疗，需要尽早知道的话，我们可以用一个很简单的免疫组化指标来确定，那就是Ki67。Ki67是一个标记细胞增殖状态的抗原，在细胞分裂的各个周期（G1，S，G2，M）都表达，除了静止期（G0）以外。当然，严格地说静止期不算细胞分裂周期的一个阶段，这个问题一会儿再说。如果Ki%，也就是说有不到30%的细胞处于分裂增殖的状态，那么我们基本可以确认这个淋巴瘤是相对惰性的。
第三，以病理学为基础的WHO分类，结合临床实践，也大致可以勾画出惰性淋巴瘤的范围。一般认为，小B细胞淋巴瘤，包括边缘区淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，CLL／SLL，浆细胞淋巴瘤属于惰性淋巴瘤，在T细胞淋巴瘤中部分皮肤原发的淋巴瘤也较为惰性。但是任何事情都有例外，比如滤泡3a级到底是不是惰性就有很大争议，大部分临床试验把3a级与1，2级一起放在惰性淋巴瘤的范畴内，而临床上也有些3a的病例表现出较强的侵袭性，一些医生认为不应该分什么3a或者3b，只要是3级就按照弥漫大B来处理。
惰性淋巴瘤与侵袭性淋巴瘤究竟有什么不同？
深究的话这里面涉及到很多复杂的理论，例如细胞遗传学什么的，说多了会头疼。所以，我只想从比较直观和简单的细胞有丝分裂来比较两者的不同。
大致的说细胞的有丝分裂周期分为分裂间期和分裂期，分裂间期就是准备期，包括G1，S和G2期，分裂期就是M期。值得注意的是，在M期结束后，也就是分裂完成之后，有一部分细胞会停止分裂，进入一个G0期，也就是静止期。成人体内的细胞大部分是不搞分裂的，比如说肌肉和脂肪细胞，只会变大，不会分裂增殖，所以别看大肢佬史瓦辛克的胳膊比我们腿还粗，其实他身上的肌肉细胞数量并不比我们多多少，只是他的每个肌肉细胞都比我们的大好多。还有脑细胞也是不会增殖的，小时候生物老师总是一再提醒我们要保护好脑细胞，因为脑细胞“死一个少一个”，死的多了就成了脑残。可惜，化疗也会损伤脑细胞，变成“化疗脑”，所以现在写文章总是感觉才思枯竭，真是有愧于老师的教诲！
但是，事物总不是非黑即白的。看过电影《第六感》的人可能深有感触（以下严重剧透），布鲁斯威利斯扮演的心理医生明明已经变成了鬼，自己却全然不知，还继续以心理医生的身份企图给小男孩治病。惰性淋巴瘤细胞也是这样，明明已经发生了不可逆的基因变异，走上了恶性的不归路，但是却多少保留了一些正常细胞的习性，对生长和分裂的调节信号还有一点敏感性，在完成M期的分裂后，多数细胞（百分之七八十，甚至更多）会主动的脱离分裂周期，进入一个休眠状态的G0期，也就是说洗洗睡了。这一睡会多久呢？不知道，也许是几个小时，也许是几天，也许是几年，直到接到增殖信号后才会回来重新加入细胞分裂周期。某些情况下，由于一直没有接到信号，这些细胞有可能再也不会醒来，所以极少数惰性淋巴瘤患者可以观察等待十几年而无需治疗（各种临床研究报告的比例不同，最多达到20%），甚至有些人可以自愈。侵袭性的淋巴瘤，例如高度恶性的伯基特淋巴瘤，则完全不同，其Ki67染色几乎%的细胞都是阳性，也就是说所有肿瘤细胞都在忙着搞分裂，造成的结果是，因为增殖太快，肿瘤中心的细胞因缺乏养分而大批的死亡，而肿瘤外缘的细胞依然在疯狂的增殖，以至于造成宿主很快死亡也在所不惜……看到这里，你有没有觉得颈背寒毛直竖？
这种在分裂增殖上不同的特点，造成了惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤截然不同的临床表现，也为两者在对化疗的反应上的差异埋下了很大的伏笔。
（未完待续……下一篇将谈化疗的问题）
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