4.2.3 I治疗疗效评估
I清灶治疗6个月后，可进行疗效评估。评估手段包括血清Tg测定、I–WBS及其他影像学检查，如超声、CT、MRI或PET显像等。治疗有效的征象包括：在无TgAb干扰的情况下，随着血清Tg持续下降，I–WBS显示转移灶减少、浓集范围缩小或程度减淡;其他影像学检查显示转移灶减少或缩小等。需要指出的是，临床中应将上述指标与患者具体情况相结合进行综合判断。如判定为治疗有效，可重复I清灶治疗。
4.2.4 I治疗终止指征
①复发转移性DTC经I治疗后肿瘤达到“完全缓解”;②临床或影像学证据提示为RAIR-DTC或碘抵抗性DTC;③复发转移病灶接受I治疗之外的其他治疗方案可获得更大收益者;④伴有严重心血管疾病、肝肾功能障碍、其他严重并发症如出现粒细胞缺乏、严重全血细胞减少等或预期生存期不足6个月者;⑤妊娠期、哺乳期及计划短期内(6个月)妊娠者不宜行I治疗。
4.2.5 I治疗的安全性问题
I治疗属于相对安全的治疗方法，目前尚无前瞻性研究确定I治疗剂量的上限(包括单次剂量及累积剂量)。但回顾性统计分析显示，随着I治疗次数增多和累积剂量加大，出现辐射不良反应的风险也会增高。较常见的不良反应包括唾液腺损伤、龋齿、鼻泪管堵塞或胃肠道反应等。I治疗引起的骨髓抑制和肾功能异常较为罕见，可通过治疗前、后监测血常规和肾功能及时发现，并通过相应的对症治疗改善。关于I治疗与继发性恶性肿瘤的关系尚无一致结论。尽管目前尚无足够的证据表明I治疗会影响生殖系统，但建议女性在I治疗后6~12个月内避免妊娠。
4.3 TSH抑制治疗
TSH抑制治疗的原理为：DTC是TSH依赖性肿瘤，TSH能够刺激表达TSH受体的DTC细胞生长。手术后应用甲状腺激素将TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度，一方面补充DTC患者所缺乏的甲状腺激素，另一方面抑制DTC细胞生长。
TSH抑制水平与高危DTC的复发、转移和癌症相关死亡关系非常密切，高危DTC患者术后TSH抑制至0.1mIU/L时，肿瘤的复发、转移概率显著降低。因此，复发转移性DTC患者TSH抑制的目标值宜设为0.1mIU/L。但是，长期使用超过生理剂量的甲状腺激素，会造成亚临床甲亢。特别是当TSH需长期维持在0.1mIU/L时，可能会加重患者的心脏负荷和心肌缺血(老年者尤甚)，引发或加重心律失常(特别是心房颤动)，引起静息心动过速、心肌重量增加、平均动脉压增大、舒张和(或)收缩功能失调等，甚至导致患者因心血管病相关事件导致的住院和死亡风险增高。对于绝经后妇女，长期TSH抑制可能增加骨质疏松症的发生率，并可能导致其骨折风险增加。对于TSH抑制治疗不良反应风险较高者(如合并心脏疾病、老年、绝经后妇女、伴发其他严重疾病等)，应制定个体化的TSH抑制治疗目标，将TSH抑制至接近达标的最大可耐受程度，并予以动态评估，同时预防和治疗心血管和骨骼系统的相应病变。
TSH抑制治疗用药首选L-T4口服制剂。干甲状腺片中甲状腺激素的剂量和T3/T4的比例不稳定，可能带来TSH波动，因此，不建议在长期抑制治疗中作为首选药物。L-T4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异。年轻患者直接启用目标剂量;50岁以上的患者，如无心脏病及其倾向，初始剂量50μg/d;如患者有冠心病或其他高危因素，初始剂量12.5~25.0μg/d，甚至更少，增量更缓、调整间期更长，并严密监测心脏状况。L-T4最终剂量的确定有赖于血清TSH的监测。L-T4剂量调整阶段，每4周左右测定TSH，达标后1年内每2~3个月、2年内每3~6个月、5年内每6～12个月复查甲状腺功能，以确定TSH维持于目标范围。
早餐前空腹顿服L-T4最利于维持稳定的TSH水平。如有漏服，应服用双倍剂量，直至补足全部漏服剂量。部分患者需要根据冬、夏季节TSH水平的变化调整L-T4用量(冬增夏减)。
需要特别指出的是：某些低分化DTC和未分化甲状腺癌，由于不表达TSHR，其生长、增殖并非依赖于TSH的作用，对此类患者，即便将TSH抑制到很低的水平，仍难以减缓病情进展，所以仅需给予甲状腺激素替代剂量。
有关复发、转移性甲状腺癌患者经再次治疗干预后的TSH抑制治疗，应依据对其治疗后动态评估及风险分层进行相应的调整。
4.4 复发转移性DTC的外照射治疗
4.4.1 适应证
①手术切缘有残留者，尤其不摄取I的患者;②术后残存病灶较大，虽然吸收I，但不足以达到治疗剂量者;③无法手术切除患者;④无法手术切除的复发或转移患者。
4.4.2 外照射治疗方案的制定
4.4.2.1 靶区的制定
靶区的制定应根据肿瘤病理类型、病变范围、淋巴结受侵犯等情况具体而定，目前对于外照射最优的照射范围仍存在争议，主要有两方面意见：①小野照射，主要包括残存或可能残存的肿瘤区;②大野照射，包括甲状腺瘤床区和区域淋巴引流区。临床实际工作中也可根据患者综合情况进行适当调整。
4.4.2.2 外照射技术的选择
根据患者一般情况、治疗单位的具体情况而定，但已有多项随机研究证明，头颈部肿瘤放疗时，使用调强放疗技术可以明显降低治疗的不良反应、改善生活质量。因此，如果条件允许，应该尽可能选择三维放疗技术，以期能更好地保证靶区治疗剂量、同时保护正常组织。
4.4.2.3 外照射的剂量
应根据患者一般情况、外照射技术的选择、治疗耐受等因素综合考虑，剂量范围50～70Gy，以下仅做参考：
①选择性治疗区或低危区：50~54Gy;②高度可疑受累区：54~63Gy;③切缘病理阳性区：63~66Gy;④肉眼残存区域：66~70Gy;⑤邻近重要组织器官限量：脊髓最高剂量≤45Gy、喉最高剂量≤70Gy(喉区域不应有剂量热点出现)。
目前对于外照射的剂量、分割尚无统一意见。可以采用大分割短疗程，也可以采用常规分割。如果放疗目的是为了控制肿瘤生长，剂量可达45~60Gy，每次分割剂量为1.8~2.0Gy/次。如果是为了减轻疼痛等症状，剂量可采用30Gy，分割剂量3Gy/次。
再程放疗需慎重选择，必须考虑首程放疗的范围、邻近重要组织器官的受量等因素。
4.4.3 外照射的不良反应
主要包括急性期反应和晚期损伤，常见的有急性黏膜、皮肤反应、喉水肿、吞咽困难和颈部纤维化等。纵隔转移放疗可能产生放射性脊髓炎、放射性肺炎，而骨盆转移放疗产生放射性骨髓抑制、放射性肠炎等。在给予较高剂量的外照射治疗时，可通过积极的护理支持治疗、合理缩小照射范围、使用三维的外照射技术等提高对转移灶的局部控制，尽可能降低治疗不良反应的发生率。
4.5 RAIR-DTC的处置
确定为RAIR-DTC者，主要处置方案为手术切除、外照射治疗，部分可通过适当的干预措施提高或恢复复发转移灶摄取I能力、分子靶向治疗以及TSH抑制治疗下随诊观察等。
4.5.1 提高复发转移灶摄取I能力的干预措施
严格禁碘、rhTSH及碳酸锂的应用均有助于提高复发转移灶的摄取I能力。
碳酸锂通过阻断TSH对甲状腺腺苷酸环化酶的作用延缓碘从甲状腺排出，延长其停留时间。碳酸锂可一定程度提高RAIR-DTC术后残留甲状腺摄取I的功能，延长I在残留甲状腺的有效半衰期，增加残留甲状腺组织I吸收剂量。常用剂量为mg分3次口服或mg分4次口服，或按体质量10mg/kg。一般认为碳酸锂阻止甲状腺激素释放的有效血药浓度为0.6~1.2mmol/L，不同个体服药后血药浓度差异较大，因此，需经常监测患者的血药浓度并据此调整碳酸锂用量。
4.5.2 诱导分化治疗
4.5.2.1 复发转移性DTCI治疗后失分化原因
目前认为引起RAIR-DTC细胞失分化的原因有：①经I治疗后，未被杀死的DTC细胞的代谢过程都可能因辐射作用的影响发生改变，特别是Tg的合成和碘代谢易受影响，从而失去摄碘能力;②在I治疗前就可能存在具有不同摄碘能力的肿瘤细胞克隆，I治疗选择性地杀死摄碘能力强的细胞，而摄碘能力差的转移灶DTC细胞的形态和功能均发生明显的改变，细胞摄取I的功能明显减低，是影响DTC患者预后的主要原因之一;③未经甲状腺全切手术或未经I去除术后残留甲状腺组织的DTC患者，常会出现局部或远处转移灶肿瘤细胞失分化程度高于原发灶的现象;④随着年龄的增加，失分化转移灶的发生率也逐渐增加，65岁以上高达40%。
4.5.2.2 维甲酸诱导再分化
维甲酸是维生素A的生物活性代谢产物，对多种肿瘤有抑制细胞增生和诱导细胞分化的作用。维甲酸治疗可使失分化的RAIR-DTC细胞恢复摄I功能，其辅助I治疗的有效率为30%~40%。常用剂量为1.0~1.5mg/(kg·d)，疗程为1.5~3.0个月。不良反应有皮肤黏膜损伤、肝功能受损、血脂升高、白细胞升高以及神经系统症状等，减量或暂停治疗后大多可获得缓解。
4.5.2.3 PPAR-γ激动剂
可通过抑制细胞周期进展、促进细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用，还可通过诱导分化、促进摄碘而增加RAIR-DTC对I治疗的敏感性。罗格列酮增加甲状腺癌组织摄碘能力的效应与PPAR-γ的表达水平相关。推荐剂量为15mg/次，每天2次，疗程3个月。
4.5.2.4 司美替尼
为MAPK激酶MEK1、MEK2的抑制剂，可有效增加病灶对I的摄取及滞留，尤其是伴有RAS基因突变的患者。用量为每次75mg，每天2次，连续用4周。有望通过提高患者的肿瘤病灶摄碘能力后再次联合I治疗，达到缓解病情的目的，为逆转部分DTC患者的I治疗抵抗带来了新的希望。
4.5.3 分子靶向药物治疗(多激酶抑制剂)
细胞膜上的酪氨酸激酶受体(tyrosinekinasereceptors，TKRs)的基因突变和异常表达及其下游激酶路径的异常激活，是甲状腺癌发生进展的重要机制。一些基因突变能够引起细胞内激酶通路的持续激活，从而影响细胞的生长、凋亡和转移等，最终参与肿瘤的发生发展。如PTC中的RET/PTC基因重排和BRAF基因突变，FTC中的RAS、PTEN和PPAR/PAX8基因突变，ATC中的RAS和BRAF基因突变，以及MTC中的RET基因突变等。阻断他们就可能直接抑制肿瘤生长和(或)通过阻断肿瘤新生血管生成而间接抑制肿瘤生长，这使他们成为新型治疗方法的潜在靶点，而酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs)就是针对这些靶点发挥作用的一类药物。事实上，激酶抑制剂(kinaseinhibitors，KIs)这一术语更为确切，因为这类小分子药物中的大多数并非选择性作用于TKRs，也针对TKRs下游通路中的多种激酶如RAS、RAF和MEK等发挥作用。
4.5.3.1 适应证
手术、I以及TSH抑制治疗无效或存在治疗禁忌的进展性复发或转移性DTC患者可考虑接受分子靶向药物治疗。
4.5.3.2 治疗方法
应用于复发转移性DTC的分子靶向治疗药物涵盖多激酶抑制剂、选择性激酶抑制剂等多种药物，其中，索拉非尼是该领域内第一个完成Ⅲ期临床研究的药物。研究结果提示索拉非尼能显著改善患者的PFS。美国FDA在年11月22日增加了该药物的适应证，批准其用于治疗进展期RAIR-DTC。
在药物使用方法上，大多数临床试验采用mg/次，每天口服索拉非尼2次。初步研究显示，应用低剂量(mg/次，每天2次)索拉非尼亦可获得疗效，且不良反应相对较轻，提高了患者的依从性并降低了医疗费用。
4.5.3.3 疗效评价
4.5.3.3.1 实体瘤疗效评价标准(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST)RECIST1.0对靶病灶的评价标准为：
①CR：所有靶病灶消失;②部分缓解(partialresponse，PR)：以基线值的靶病灶的最长直径和为基础，靶病灶的最长直径和至少下降30%;③疾病进展(progressivedisease，PD)：以治疗以来的靶病灶最小的最长直径和为基础，靶病灶的最长直径和至少上升20%，或者出现一个或多个新病灶;④疾病稳定(stabledisease，SD)：以治疗以来的最小的最长直径和为基础，靶病灶直径和没有缩小达到PR的标准，也没有增长达到PD的标准，而介于两者之间时为SD。
RECIST1.1在RECIST1.0的基础上做了一些改进，具体如下：每个器官最大测量病灶数从5个减到2个，总测量病灶数从10个减到5个;测量淋巴结时用短轴测量而不是长轴，且病理性淋巴结的短轴≥10mm到15mm认为是不可测量病灶;溶骨性或混合性骨转移瘤若有可被CT或MRI测量的软组织病灶，并且达到了可测量标准则被认为是可测量病灶;FDGPET/CT也被用来检测新病灶以决定是否达到PD标准。
RECIST还存在一定的局限性，主要包括：①1cm的病灶和成骨性骨病灶仍被认为是不可测量病灶;②由于内部坏死而造成空洞，但大小没有变化的病灶和由于出血或坏死而造成的在病灶大小上矛盾性增长的情况难以评估。
由于RECIST的客观缺陷，Tg在疗效评价中的价值一直是业界 4.5.3.3.3 PET/CT
18F-FDGPET/CT在RAIR-DTC分子靶向治疗中的应用价值主要在于早期疗效评估。研究表明，在治疗前和治疗后1个月进行18F-FDGPET/CT检查，应用SUV变化可以进行早期疗效评估，可能有助于治疗方案的调整。因为研究数据十分有限，18F-FDGPET/CT在这一治疗方案中的作用有待进一步研究。
4.5.3.4 终止治疗指征
①RAIR-DTC患者经分子靶向治疗后RECIST疗效评价仍判定为PD;②RAIR-DTC患者经分子靶向治疗后Tg未见下降或反而上升;③治疗过程中因出现严重的药物不良反应而不能耐受继续治疗者。
5 复发转移性DTC的随访
5.1 血清Tg在随访中的应用
对已明确为DTC复发或转移的患者，治疗后定期检测血清Tg水平可用于评估疗效及预后。治疗后血清Tg水平下降是治疗有效的重要征象。
DTC随访中的血清Tg测定应包括TSH抑制状态下和TSH刺激后的Tg测定。由于TSH抑制状态下肿瘤细胞分泌Tg的能力可能也会受到抑制，故为更准确地反映病情，应通过停用L-T4或应用rhTSH的方法，使血清TSH水平升高至30mIU/L之后再进行Tg检测，即TSH刺激后的Tg测定。对TgAb的存在干扰了Tg检测的患者的随访，须同时监测Tg和TgAb水平的变化，此时，TgAb持续存在或增高也提示可能仍有腺体或病灶残留、肿瘤复发。研究显示，经I治疗后，伴或不伴有自身免疫性甲状腺炎患者TgAb转阴的中位时间分别是10.4和9.0个月，且I治疗前的TgAb水平对其转阴时间有显著影响，TgAb水平越高清除越慢。
由于不同种Tg检测试剂的测定结果可能存在较大差异，故随访中应采用同种检测试剂检测血清Tg，且应同时检测TgAb。TgAb的存在会降低通过化学发光免疫分析方法检测血清Tg的测定值，从而影响通过Tg监测病情的准确性。此外，如果DTC细胞的分化程度低，不能合成和分泌Tg或产生的Tg有缺陷，则无法用Tg进行随访。
5.2 I-WBS在随访中的应用
对已明确为DTC复发或转移的患者，经I清灶治疗后Rx-WBS显示病灶数目减少、浓集范围缩小或程度减淡，同时伴有患者血清Tg水平下降，是治疗有效的重要征象。对于复发转移性DTC患者长期随访中Dx-WBS的应用，目前认为其价值有限，不作为常规推荐。
对于随访过程中出现不明原因的血清Tg升高而Dx-WBS未发现异常摄碘性病灶即Tg(+)I(-)的患者，如果血清刺激性Tg水平10ng/mL，可考虑行18F-FDGPET定位病灶，FDG阳性的高糖代谢病灶通常不摄碘，患者往往无法从I治疗获益而改变其不良预后，此时应考虑I之外的其他治疗如手术、放疗或靶向治疗等;如未发现FDG阳性病灶，且监测Tg或TgAb水平呈持续、快速增高趋势，提示患者Tg自发下降的概率极低，此时应考虑给予患者经验性I(～mCi)治疗，以达到进一步定位病灶及治疗的作用，这种方法可帮助约50%的Tg(+)I(-)DTC患者定位病灶。
5.3 超声检查在随访中的应用
超声是主要的疗效评估、随访监测手段，所有甲状腺癌首次治疗后或复发转移性甲状腺癌治疗后均宜进行超声检查并评估治疗效果。
评估内容包括：①外科手术切除范围是否达到术前预期目标(残余或复发病灶的切除和颈部淋巴结清扫);②I治疗是否成功(残余腺体的大小，转移病灶是否存在及治疗前、后变化);③射频或酒精治疗、内分泌治疗、外照射治疗、化学治疗、靶向治疗后局部病灶变化;④局部侵犯及远处转移病灶(气管、食管、肝、肾、骨骼、皮肤、皮下等)的治疗效果评估。
评估时间目前没有严格规定，依据原发肿瘤的AJCCTNM分期、病灶部位、治疗方案不同，超声评估的时机和随访频率不同。因手术、放疗等会引起局部软组织肿胀，影响超声评估效果，因此，对于仅行残余腺体及复发病灶切除的患者应在术后2～4周评估，因此时局部软组织肿胀已消失;进行了颈侧淋巴结清扫的患者宜在术后4周评估;进行了外照射治疗的患者应在4～6周评估;I治疗患者宜在治疗后4～6个月评估;进行酒精注射或射频消融在治疗后立即评估，并在3～6个月应随访。
腺体和淋巴结大小的评估最好采用体积评估法：1/6×π×D1×D2×D3。比较治疗前、后体积变化。转移淋巴结或局部及远处转移病灶治疗有效时，表现为体积缩小、内部回声增多、减低、轮廓模糊、血流信号减少至消失;当淋巴结体积增大、血流信号增多，高度怀疑治疗无效或疾病进展。特别是酒精注射治疗或射频消融治疗后，彩色多普勒和超声造影可帮助明确病灶内部血流情况是否已经减少。如减少或消失则治疗有效。清甲成功则腺体减小至消失或血流信号较之前明显减少或消失。
5.4 18F-FDGPET、CT、MRI在随访中的应用
目前不推荐在DTC随访中常规使用18F-FDGPET，但在下述情况下可考虑使用：①血清Tg水平增高(10ng/mL)而I-WBS阴性时，协助寻找和定位病灶;②对RAIR-DTC，评估及监测病情;③对侵袭性或转移性DTC者，评估及监测病情。
当怀疑DTC复发或转移时，可考虑施行CT或MRI加以确诊。如进行后续的I治疗，则检查时尽量避免使用含碘造影剂;如因检查需要使用了含碘造影剂，则可间隔1～2个月后再考虑行I治疗。对复发转移性DTC行I清灶治疗后的患者，定期复查CT或MRI可辅助评估疗效，检查时间间隔为6～12个月。
注：复发转移性分化型甲状腺癌诊治共识（上）已在上一期推送完毕，敬请
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